Биологическое и клиническое значение тиаминзависимых белков протеома человека

Обсуждается значение бенфотиамина как модифицирующего лекарственного средства в терапии заболеваний с тиаминовой недостаточностью в ракурсе биологических и клинических ролей тиаминзависимых белков протеома человека. Изложены особенности клинической фармакологии бенфотиамина и показан его терапевтический потенциал при различных заболеваниях.
Ключевые слова. Лекарственное средство, прогрессирование заболевания, эпигенетика, витамин В1, протеом человека, тиаминзависимые белки, тиаминовая недостаточность, бенфотиамин.

The importance of benfotiamine as a modifying drug in the therapy of diseases with thiamine deficiency is discussed in the context of the biological and clinical roles of thiamine-dependent proteins of human proteome. Specific features of the clinical pharmacology of benfotiamine are shown and its therapeutic potential is shown for various diseases.
Keywords: drug, disease progression, epigenetics, vitamin B1, human proteome, thiamine-dependent proteins, thiamine deficiency, benfotiamine.

А.В. Хапалюк, Н.Д. Таганович

Белорусский государственный медицинский университет

УДК 577.112:612.015.6:577.164.111:57.021:616-092

Лекарства и болезни: известное о неизвестном. Уже в древности люди пытались спасти свою жизнь, используя различные природные лекарственные вещества, которые имелись в легко доступной форме в растительном или животном сырье. По мере развития химии, биологии и медицины пришло понимание того, что лечебный эффект таких веществ заключается в избирательном воздействии на организм определенных химических соединений. Со временем стало ясно, что лишь чистые фармакологически активные вещества позволят установить взаимоотношения между химической структурой и биологической активностью, дозой и биологическим эффектом. Сейчас лекарственные соединения получают в основном путем синтеза.

Согласно современной трактовке, лекарственное средство (ЛС) – это вещество или комбинация нескольких веществ природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее фармакологической активностью и в определенной лекарственной форме применяемое для профилактики, диагностики, лечения и медицинской реабилитации пациентов путем внутреннего или внешнего применения [1].

Системный эффект ЛС определяется его фармакодинамикой (механизмом действия) и фармакокинетикой (количественными характеристиками процессов всасывания, распределения и выведения) [2].

Воздействие ЛС на организм человека можно рассматривать в рамках модели влияния лекарства на прогрессирование болезни во времени [2]. Для этого используют такие понятия, как исход болезни, изменения симптоматики, функциональных нарушений, лабораторных показателей [2-4]. Модель, применяемая для описания эффекта ЛС, включает два основных компонента: первый описывает прогрессирование болезни без терапевтического вмешательства, или естественное течение болезни, второй – изменение динамики заболевания, которое наступает в результате лечения [2].
ЛС может оказывать на течение болезни симптоматическое, модифицирующее или сочетанное (симптоматическое в сочетании с модифицирующим) воздействие [2].

Симптоматическое действие лекарства – это улучшение состояния пациента без влияния на динамику прогрессирования заболевания. В качестве примера можно привести снижение НЬА1с в далеко зашедших стадиях сахарного диабета 2 (СД 2), которое не сопровождается уменьшением риска развития его осложнений в дальнейшем. В то же время качество жизни пациентов с СД 2 улучшается [5]. Модифицирующее действие ЛС – это влияние ЛС на механизмы развития и прогрессирования болезни, в результате чего наступают излечение, компенсация заболевания или замедляется его патокинез. Безусловно, оптимальное ЛС для лечения хронических заболеваний – сочетанное действие ЛС: его симптоматическое действие в комплексе с модифицирующим.

При всей обширности наших знаний о природе болезней мы гораздо меньше знаем, чем не знаем. В результате имеем клинико-фармакологический парадокс: хорошее знание фармакологии ЛС и плохое – болезней, которые лечим этими ЛС; т. е. их этиологию и патогенез. Именно здесь кроется основная причина, почему со временем «устаревают» многие лекарства: наука раскрывает новые, более важные, механизмы развития заболеваний, что влечет за собой разработку новых ЛС.

Известно, что возникновение таких заболеваний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма и некоторых других, которые вносят наибольший вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность, определяется взаимодействием наследственных и разнообразных факторов внешней среды. Эту группу заболеваний называют мультифакториальными. В их основе лежит наследственная предрасположенность, обусловленная большим генетическим разнообразием (полиморфизмом) ферментов, структурных, транспортных белков, антигенных систем и т. д. в популяции человека. Отдельные полиморфизмы генов не обязательно приводят к заболеванию, но при определенных обстоятельствах риск его развития повышается. Предрасположенность к мультифакторным болезням реализуется, когда к генетическим особенностям регуляции нервных процессов, обмена веществ или работе систем обезвреживания чужеродных веществ (ксенобиотиков) присоединяются внешние факторы [6].

Мультифакторные заболевания отличаются от моногенных тем, что связь между генетическими особенностями и вероятностью развития патологии для них гораздо сложнее. Кроме того, геном (вся ДНК в гаплоидном наборе хромосом) – не единственная структура, ответственная за предрасположенность к развитию заболевания. В настоящее время все большее внимание уделяется эпигеномным модификациям. Под воздействием факторов окружающего мира в организме человека включаются особые механизмы контроля экспрессии генов и клеточной дифференцировки без влияния на саму структуру ДНК. В то же время в результате изменения экспрессии отдельных генов меняется генотип, определяющий фенотипическое проявление биохимических процессов в клетке и организме в целом. Важность эпигенетических изменений экспрессии генов заключается в том, что в дальнейшем клетки передают по наследству не только геном, но и наследуют эпигеном [6-8].

Эпигенетические изменения стабильны и могут сохраняться в течение нескольких поколений, несмотря на то, что фактор, их изначально вызвавший, уже не действует [6-8]. Данное обстоятельство имеет существенное значение в патогенезе многих мультифакториальных заболеваний. Так, даже кратковременное повышение уровня глюкозы вызывает эпигенетические модификации. В результате повышается экспрессия генов, кодирующих провоспалительные цитокины, и развивается хроническое воспаление [9, 10], нарушается функционирование митохондрий на уровне экспрессии генов, контролирующих эти функции. Дисфункция митохондрий, в свою очередь, вызывает генерирование избытка активных форм кислорода, приводя к проатерогенным модификациям белков, липидов и нуклеиновых кислот, формируя негативную клеточную память о гипергликемии [9-15]. Последующая нормогликемия эти изменения устранить уже не в состоянии [13, 15]. Именно с наличием длительно предсуществующей гипергликемии связывают отсутствие выраженного положительного влияния жесткого гликемического контроля на конечные сердечно-сосудистые точки в исследованиях ADVANCE, ACCORD и VADT [16, 17].

Метаболические ЛС и их особенности. Мультифакториальная природа хронических заболеваний поясняет, почему химические соединения, которыми в основном являются современные ЛС, влияя на определенные мишени, в большинстве случаев не оказывают модифицирующего воздействия на динамику заболевания, для лечения которого они используются. Эти ЛС, будучи ксенобиотиками, – соединениями, с точки зрения организма, «инопланетарного» происхождения, влияют лишь на вершину айсберга. Кроме того, особенность ксенобиотиков – их потенциально большое количество неблагоприятных реакций. Несомненный интерес вызывают ЛС первично метаболического действия – ЛС, содержащие вещества, свойственные внутренней среде организма [18]. В отличие от абсолютного большинства других лекарств, метаболические ЛС обладают системным эффектом не посредством влияния на отдельные регулирующие механизмы, а непосредственно включаясь в биохимические процессы в качестве кофакторов, коферментов или других участников метаболизма.
Эффекты метаболических ЛС можно рассматривать в рамках воздействия на протеом человека [19, 20].

Протеом – набор белков клетки в данной фазе ее развития в данный момент времени. Если геном стабилен, то протеом – понятие динамическое. Изменчивость протеома связана не только с тем, что в данный момент времени работает одна часть генов, а в другой момент – иная. Набор белков во многом зависит от процессов, протекающих на пути от ДНК к матричной РНК. Здесь в существенной части первичных генных продуктов (РНК) происходит «вырезание» определенных нуклеотидных последовательностей из молекул РНК и соединение последовательностей, сохраняющихся затем в матричной РНК. В результате один ген может породить множество белков, различающихся первичной структурой. Таким образом, одна из старых догм биохимии и молекулярной биологии «один ген – один фермент» не совсем верна. Для очень многих случаев справедлива формула «один ген – много белков».

Набор белков в клетке постоянно меняется в зависимости от фазы клеточного цикла, тканевой специализации клетки, стадии ее дифференцировки, воздействия внеклеточных физиологически активных веществ и т. д. до бесконечности. Множество химических модификаций белка создает их огромное разнообразие, хотя исходно они кодированы одним геном. Модификации происходят посредством реакций фосфорилирования, ацетилирования, метилирования, гликозилирования и многих других. Если учесть, что на белке есть много мест, где эти модификации могут происходить, то легко представить, какое практически бесконечное разнообразие форм одной и той же белковой молекулы может возникнуть. Подавляющее большинство модификаций существенно сказывается на биологической активности данной молекулы белка, а также на ее способности взаимодействовать с другими белковыми молекулами. Таким образом, фенотипическое проявление генетических полиморфизмов – изменение протеомного профиля биологических жидкостей и тканей, а также взаимодействия белков.

Очевидно, что реализация эпигенетических модификаций генома всегда сопряжена с протеомом человека. Вот почему основной задачей медицинской протеомики является поиск ЛС, влияющих на спектр белков, ассоциированных с тем или иным патологическим процессом [19].

К ЛС метаболического действия по праву относятся витамины, биологический и клинический эффект которых реализуется в результате специфического взаимодействия производных этих витаминов именно с белками протеома, а продукты биотрансформаций молекул провитаминов и активных форм витаминов являются отдельными метаболитами из метаболома (совокупности всех метаболитов клетки) [21].

В качестве примера рассмотрим метаболические эффекты витамина В1 (тиамина), его значение в развитии ряда заболеваний и синдромов, а также терапевтические возможности тиамина в клинике внутренних болезней.

Биологические роли и клиническое значение тиаминзависимых белков. Известно, что белки в организме синтезируются на основе информации определенного участка ДНК. Каждый белок выполняет строго специфические функции. Как врожденные мутации гена, так и дефицит кофакторов белка (в том числе витаминов, являющихся кофакторами многих белков) будут приводить к изменению его функций и возникновению клинической симптоматики.

Одной из современных технологий биоинформатики, основанный на системном рассмотрении органов, тканей, клеток, ДНК, внутриклеточных белков, метаболитов, включая витамины и микроэлементы, является анализ функциональных взаимосвязей с использованием баз данных о межмолекулярных взаимодействиях белков протеома и молекулярных путях развития патологических процессов [22].

Поиск по базам данных протеома человека, проведенный О.А. Громовой и соавт. [21], выявил в протеоме человека 22 витамин-В1-зависимых белка. Используя анализ функциональных взаимосвязей, авторы установили биологические роли тиаминзависимых белков, ассоциированные с эффектами тиамина, оценили все возможные биологические эффекты витамина В1 и спектр его клинического применения. В результате выделены основные направления в жизнедеятельности организма, в которых принимает участие витамин В1 [21]. Эти направления можно сгруппировать в виде нескольких кластеров:

1) неврологический кластер, включающий участие витамина В1 в фолатзависимом синтезе миелина, метаболизме аденозина и активации сигнального пути рецептора аденозина, развитии пирамидальных нейронов, таламуса, гиппокампа, стриатума, коры мозжечка;

2) кластер обмена веществ и энергии, где витамин В1 участвует в качестве кофермента транскетолазы в пентозофосфатном цикле, окислительном декарбоксилировании глиоксиловой кислоты и альфа-кетокислот, образующихся при распаде аминокислот с разветвленной боковой цепью, синтезе жирных кислот, является коферментом пируватдегидрогеназы, которая катализирует окисление пирувата с образованием ацетил-KoA, вступающего в дальнейшем в цикл трикарбоновых кислот (цикла Кребса), коферментом альфа-кетоглутаратдегидрогеназы и оксоглутаратдегидрогеназы в цикле Кребса, а также участвует в синтезе АТФ в митохондриях.

Ацетил-КоА и цикл трикарбоновых кислот необходимы для запуска электронно-транспортной цепи в митохондриях (образование НАДН+ и двух молекул СО2). Затем происходит перенос электронов с НАДН+ на кислород по дыхательной цепи с образованием Н2О. В результате деятельности мембранного АТФ-синтетазного комплекса образуется АТФ. Ацетил-КоА используется также в синтезе ацетилхолина, высших жирных кислот, холестерина, липидов мембран, в том числе миелиновой оболочки;

3) кластер кроветворения, где витамин В1 является транспортером фолатов и участвует в дифференцировке клеток при гемопоэзе.

Следующий этап – анализ базы белков протеома человека Reactome [21] (Reactome – одна из баз данных о совокупности всех химических реакций, протекающих в клетках и межклеточном пространстве с участием элементов протеома и метаболома). Результаты данного анализа подтвердили выводы о биологической роли тиамина, полученные на основе системно-биологического анализа витаминозависимых белков. Кроме того, получены важные данные, указывающие на участие витамина В1 в передаче сигналов на ретиноидные рецепторы (рис. 1).

Ретиноиды – это химически родственный ретинолу класс соединений, отличающийся от структуры природного витамина А, однако действующий схожим образом: через активацию ядерных ретиноидных рецепторов регулируют процессы пролиферации, дифференцировки и межклеточной коммуникации клеток. Ретиноиды участвуют в регуляции транскрипции генов путем активации рецепторов, расположенных в ядре, в результате чего синтезируются вещества, обусловливающие фармакологическое действие. Ретиноиды тормозят гиперпролиферацию эпителия выводных протоков сальных желез, образование детрита и облегчают его эвакуацию. За счет этого снижается выработка и нормализуется состав кожного сала, облегчается его выделение. Кроме того, ретиноиды оказывают противовоспалительное и иммунотропное воздействие в гнойном очаге, стимулируют синтез коллагена, увеличивают продукцию мукополисахаридов и гликозаминогликанов. Эти данные хорошо поясняют дерматологические эффекты витамина В1.

С весьма обширным спектром биологических ролей В1-зависимых белков связан не менее широкий спектр заболеваний. Анализ различных симптомокомплексов с учетом данных, представленных в базах OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man / Менделевское наследование у человека/ – медицинская база данных, в которой собирается информация об известных заболеваниях с генетическим компонентом и генах, ответственных за их развитие) и ORPHA (ресурс редких, или сиротских, заболеваний /англ. оrphan – сиротский), позволил выделить расстройства и заболевания в соответствии с МКБ-10, специфически ассоциированные с В1-зависимыми белками (рис. 2).

Как указывают авторы, все заболевания, ассоциированные с недостаточностью витамина В1, имеют неврологическую симптоматику. Например, тиаминзависимая мегалобластная анемия (D53) ассоциирована с головокружением, апатией, астенией, снижением памяти, дефицит витамина В1 во время беременности – с аномалиями развития (микроцефалия, дистрофия мышц, энцефалопатия). Низкая обеспеченность витамином В1 ассоциирована с такими заболеваниями, как расстройство обмена пирувата (E74), болезнь «кленового сиропа мочи» (E71), оксоглутаратацидурия (E88), синдром Ли (Лея) с кардиомиопатией (G31), также характеризующимися тяжелой неврологической симптоматикой.

Все эти заболевания ассоциированы с нуклеотидными дефектами генов, кодирующих В1-зависимые белки протеома [21]. Поскольку биологическая активность белков в существенной мере зависит от обеспеченности витамином В1, дефицит тиамина будет приводить к симптоматике, схожей с описанными проявлениями генетических дефектов.

Почему недостаточность витамина В1 приводит прежде всего к неврологической симптоматике? Дело в том, что клетки организма человека используют энергию только в форме молекулы АТФ – универсального энергетического соединения. Процесс превращения липидов и углеводов в АТФ происходит в циклах биохимических реакций, которые являются витамин В1-зависимыми.. При дефиците тиамина клетки начинают испытывать голод от отсутствия АТФ, они не могут нормально делиться, эффективно осуществлять специфические органные функции и т. д., а это влечет за собой множество разнообразных нарушений в работе практически всех органов и систем. В первую очередь страдает нервная система, которая особенно чувствительна к дефициту АТФ. Витамин В1 необходим для передачи нервных импульсов, поэтому самыми первыми и наиболее заметными симптомами дефицита витамина В1 становится нарушение передачи нервных импульсов, проявляющееся изменениями психоэмоционального состояния, утомляемостью, снижением памяти и когнитивных функций, признаками периферической дистальной полинейропатии [23].

Клинические проявления тиаминовой недостаточности.

В витаминологии различают 3 стадии витаминной недостаточности [24].

Стадия 1 – прегиповитаминозная (субнормальная обеспеченность витамином). Проявляется малоспецифическими общими изменениями некоторых функций внутренних органов, снижением сопротивляемости организма, работоспособности. Наличие витаминной недостаточности на этой стадии подтверждается лишь специальными лабораторными исследованиями.

Стадия 2 – гиповитаминоз. Характеризуется явными клиническими проявлениями, зависящими от дефицита конкретного витамина. Подтверждается специальными лабораторными исследованиями.

Стадия 3 – авитаминоз. Крайняя степень витаминной недостаточности вследствие полного (или почти полного) отсутствия поступления витаминов в организм. Проявляется яркой клинической картиной.

Классическим экзогенным гиповитаминозом витамина В1 является болезнь бери-бери. Название происходит от сингальского «крайняя слабость», так как во время этой болезни человек настолько ослабевает, что становится неспособным что-либо делать. Болезнь сопровождается параличами и потерей чувствительности нижних конечностей, а также поражениями сердца и легких, часто приводит к смертельному исходу.

К ранним признакам эндогенной недостаточности витамина В1 относят повышенную утомляемость, апатию, раздражительность, бессонницу, депрессию, нарушение концентрации внимания, снижение памяти, зябкость при нормальной температуре воздуха в помещении или на улице, снижение аппетита, понос, дрожание рук, навязчивые мысли, ощущение неполноценности, головные боли, мышечную слабость, одышку при незначительной физической нагрузке, тахикардию с неровным и нечетким ритмом, боль в икрах ног, ощущение жара или жжения на коже верхних и нижних конечностей, пониженный болевой порог, гипотонические запоры, похудение, гипотонию, отечность рук и ног. Позднее появляются специфические симптомы: хронический полиневрит со снижением вибрационных ощущений, сенситивной атаксией и парезом дистальных отделов конечностей.

При гиповитаминозе тиамина у человека обычно отмечаются практически все перечисленные симптомы. Однако степень их выраженности тем сильнее, чем больший дефицит витамина В1 имеется у человека.

У маленьких детей при недостаточности витамина В1 нередко отмечаются плаксивость, плохой сон, гиперстезия, угасание рефлексов, общая и частичная скованность, а при повышении температуры – склонность к судорогам и ларингоспазму. У детей школьного возраста наблюдаются нервозность, капризность, иногда вялость, утомляемость, жалобы на боли по ходу нервов, гипотония. Возможно развитие отечной формы гиповитаминоза, что, вероятно, связано с поражением диэнцефальной области. Этим объясняется гидролабильность у маленьких детей, полиурия и жажда у старших.
Фактически легкие формы тиаминовой недостаточности распространены в качестве «болезней цивилизации» повсеместно, так как избыточное потребление легкоусвояемых углеводов, характерное для рациона городских жителей многих регионов, повышает потребность в тиамине. Потребность в тиамине повышается при длительном физическом напряжении, повышенном уровне глюкозы, чрезмерном употреблении алкоголя, во время беременности и кормления грудью [20].

Установлено, что всасывание его в кишечнике ингибирует кофе, а рыба и морепродукты содержат тиаминазу, разрушающую этот витамин.

В развитых странах у людей, злоупотребляющих алкоголем, встречается особая форма бери-бери, которая называется синдромом Вернике-Корсакова. Синдром Вернике-Корсакова характеризуется нарушением когнитивных способностей (снижение памяти, внимания, способности к анализу, обучению и т.д.), параличом движений глаз, нарушением стояния и ходьбы, а также психическими расстройствами. Синдром Вернике-Корсакова развивается при злоупотреблении алкоголем вследствие ухудшения всасывания тиамина из кишечника. У алкоголиков может развиваться особый вариант недостаточности тиамина, который называется оптической нейропатией. При оптической нейропатии существенно теряется зрение на обоих глазах, развивается центральная скотома (пятно перед глазом) и нарушается восприятие и различение цветов. При обследовании структур глаза обычно обнаруживается отек зрительного диска и атрофия зрительного нерва.

Клиническая фармакология и терапевтический потенциал бенфотиамина. Прежде всего следует подчеркнуть, что применение витамина В1 при клинических состояниях, патогенез которых этиологически связан с тиаминовой недостаточностью или потребностью в дозах витамина В1, существенно превышающих физиологические, придает всем ЛС, основу которых составляют различные формы витамина В1, свойства модифицирующих ЛС, т.е. лекарств, которые положительно влияют как на симптоматику, так и на естественное течение заболевания. Первое и классическое подтверждение тому – клиническая эффективность витамина В1 для лечения болезни бери-бери.

Из всех солей тиамина благодаря своим фармакокинетическим особенностям бенфотиамин признан лучшим производным тиамина для пероральной терапии [25, 26]. Обусловлено это тем, что водорастворимые дериваты тиамина в концентрации, не превышающей 2 ммоль/л, всасываются активно по механизму насыщения, более высокие дозы – посредством пассивной диффузии, которая ограничивается состоянием насыщения и прогрессивно уменьшается с увеличением концентрации витамина. В частности, при приеме 1 мг водорастворимого тиамина гидрохлорида всасывается около 50 % принятой дозы, 5 мг – 33 %, 20 мг – 25 %. Таким образом, ежедневный предел всасывания водорастворимого тиамина не превышает 5-10 мг, а его проникновение через мембраны клеток, в том числе нервных, крайне ограничено, поэтому внутриклеточная концентрация остается очень низкой. Бенфотиамин, принятый внутрь, поступает в неизмененном виде в верхние отделы тонкого кишечника, где всасывается пропорционально принятой дозе. В слизистой кишечника под воздействием фосфатазы от бенфотиамина отщепляется монофосфатная группа, что усиливает липофильность образовавшейся молекулы S-бензоил-тиамина. Дальше S-бензоилтиамин путем простой диффузии проходит через клеточные мембраны в клетки слизистой оболочки кишечника и попадает в кровь. Из крови он посредством пассивной диффузии проникает в клетки-мишени, где происходит превращение S-бензоилтиамина в тиамин. Кроме того, бенфотиамин в виде S-бензоилтиамина в организме человека циркулирует дольше, чем производные водорастворимого тиамина. В клетках-мишенях из S-бензоил-тиамина под воздействием тиоэстеразы отщепляется бензольное кольцо, в результате чего S-бензоилтиамин превращается в тиамин. Затем тиамин фосфорилируется тиаминкиназой, вследствие чего образуются биологически активные коэнзимные формы тиамина – тиаминдифосфат, тиаминмонофосфат и тиаминтрифосфат, наибольшее значение из которых имеет тиаминдифосфат [27, 28].

Бенфотиамин может рассматриваться как эффективное и в то же время безопасное ЛС, которое с успехом можно применять в неврологии, эндокринологии, кардиологии, дерматологии, оториноларингологии.

Так, многочисленные фармакологические, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что бенфотиамин обладает достаточно большим терапевтическим потенциалом в лечении СД, снижая риск развития сердечно-сосудистых осложнений, нейро-, нефро- и ретинопатии [29-40].

Бенфотиамин показан при полинейропатиях различной этиологии (диабетической, алкогольной), невритах и невралгиях, корешковом синдроме, вызванном дегенеративными изменениями позвоночника, ишиасе, люмбаго, плекситах, межреберной невралгии, невралгиях тройничного нерва, парезах лицевого нерва, астеновегетативном синдроме.

Установлен клинический эффект бенфотиамина при когнитивных расстройствах у пациентов с хроническим алкоголизмом [41].

В составе комплексного лечения любой формы нейросенсорной тугоухости традиционно используются витамины группы B, прежде всего В1, В6 и В12, способные улучшить обменные и усилить регенеративные процессы в расположенном во внутреннем ухе нейроэпителии и замедлить развитие нейропатии. В данном контексте с фармакологической точки зрения привлекателен препарат Мильгамма®, в состав которого входит бенфотимин, который хорошо проходит гематоэнцефалический и гематолабиринтный барьеры [42, 43].

Поскольку между степенью недостаточности тиамина и маркерами эндотелиальной дисфункции – содержанием молекул адгезии сосудистого эндотелия, ингибитора-1 плазменного активатора плазминогена, фактора Виллебранда – установлена причинно-следственная связь, бенфотиамин рассматривается как ЛС, способное напрямую бороться с эндотелиальной дисфункцией [44]. Ввиду того, что тиаминная недостаточность часто встречается у пациентов с сердечной недостаточностью [45], в развитии которой могут участвовать тиаминзависимые белки, возможно использование бенфотиамина и в кардиологии.

Как указывалось выше, витамин В1 участвует в передаче сигналов на ретиноидные рецепторы, способствуя реализации противовоспалительного и иммунотропного эффекта в гнойном очаге, повышению синтеза коллагена, увеличению выработки мукополисахаридов и гликозаминогликанов, нормализации состава кожного сала и его выделения. Это позволяет применять его при большом спектре дерматологических заболеваний: нейродерматах, почесухе, красном плоском лишае, хронической крапивнице, распространенной форме кожного зуда, витилиго, опоясывающем лишае, хронических гнойных поражениях кожи и др. [21, 46].

Таким образом, взаимодействие тиамина с белками протеома человека носит высокоспецифичный характер и затрагивает обширный круг биологических реакций. Клинический анализ биологических ролей тиаминзависимых белков протеома позволяет понять значение витамина В1 в этиологичском и патогенетическом лечении большого спектра симптомокомплексов, которые в МКБ-10 представлены в виде нозологических форм либо осложнений мультифакториальных заболеваний.

Биологическое и клиническое значение тиаминзависимых белков протеома человека

Литература.

1. О лекарственных средствах: Закон Респ. Беларусь от 20.06.2006 №161-3: в ред. Закона Респ. Беларусь от 17.11.2014 № 203 // Нац. реестр правовых актов Респ. Беларусь. 2006, № 122, 2/1258; 2009, № 148,2/1579; 2012, № 1,2/1878; 2014,2/2201.
2. Holford N.H.G., Mould D.R., Peck C.C. Модели прогрессирования заболевания /Принципы клинической фармакологии / А.Дж. Аткинсон [и др.]; пер. с англ.; под общ. ред. Г.Т. Сухих. М.: Практ. мед. С. 309-317.
3. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. 236 с.
4. Флетчер Р, Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология (основы доказательной медицины). М.: Медиа Сфера, 1998
5. Смирнова О.А. Нужен ли контроль гликемии при сахарном диабе-те:«за» и «против» //Эффект. фармакотерапия. Эндокринология. 2011; 1:16-22.
6. Эпигенетика /ред. С.М. Закиян, В.В. Власов, Е.В. Дементьева. Новосибирск: СО РАН, 2012.592 с.
7. Holliday R. Epigenetics. A historical overview // Epigenetics. 2006; 1 (2): 76-80.
8. Lund G., Zaina S. Atherosclerosis: An epigenetic balancing act that goes wrong // Curr. Atheroscler. 2011; 13:208-214.
9. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001; 414:813-820.
10. Brownlee M. The pathobiology of diabetes complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005; 54:1615-1625.
11. Cooper M., El-Osta A. Epigenetics: mechanisms and implications for diabetic complications// Circ. Res. 2010; 107:1407-1413.
12. IhnatM.A., Thorpe J.E., Camat C.D. et al. Reactive oxygen species mediate a cellular «memory» of high glucose stress signaling // Diabetologia. 2007; 50:1523-1531.
13. Brasacchio D., J. Okabe J., Cooper M.E. et al. Hyperglycemia induces a dynamic cooperativity of histone methylase and demethylase enzymes associated with gene-activating epigenetic marks that coexist on the lysine tail//Diabetes. 2009; 58:1229-1236.
14. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001; 414:813-820.

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»