Как вирус дестабилизирует геном

Новое понимание того, как связанный с саркомой Капоши герпесвирус индуцирует геномную нестабильность и способствует клеточной пролиферации, может привести к разработке новых противовирусных терапий для KSHV-ассоциированных видов рака.

Bub1-опосредованное фосфорилирование H2A у остатка T120 рекрутирует Sgo1 в центромеры для защиты cohesin и Bub1-опосредованного фосфорилирования Cdc20 ингибирует активность Separase. Клетки будут арестованы при митозе, пока все кинетохоры не будут прикреплены к микротрубочкам. KSHV-кодированный LANA нарушает взаимодействие между Bub1, Cdc20 и H2A, ингибируя фосфорилирование Cdc20 и H2A. Отказ от набора Sgo1 из-за отсутствия фосфорилирования H2AT120 приводит к потере защиты для cohesin. Ингибирование фосфорилирования Cdc20 приводит к аберрантной активации Separase и разрушению cohesin. Это приведет к преждевременному митотическому выходу и индуцирует хромосомные неустойчивости.

Новое понимание того, как связанный с саркомой Капоши герпесвирус (KSHV) индуцирует геномную нестабильность и способствует клеточной пролиферации, может привести к разработке новых противовирусных терапий для KSHV-ассоциированных видов рака, согласно исследованию, опубликованному 13 сентября в журнале открытого доступа PLOS Pathogens Эрле Робертсон из Университета Пенсильвании и его коллеги.

KSHV ассоциируется с злокачественными новообразованиями человека и нарушениями, отмеченными чрезмерным ростом лейкоцитов. Связанные с KSHV заболевания характеризуются генетическими изменениями, обусловленными хромосомной нестабильностью, как видно из многочисленных вирусных ассоциированных раковых клеток. Пока еще не совсем ясно, как вирусы, такие как KSHV, способствуют росту опухоли. В новом исследовании Робертсон и его коллеги рассмотрели этот вопрос, изучив молекулярные основы индуцированной KSHV хромосомной неустойчивостью. Выводы показывают новый механизм, при котором белок KSHV, называемый LANA, управляет хромосомной нестабильностью. LANA непосредственно индуцирует анеуплоидию – ненормальное количество хромосом – и способствует клеточной пролиферации. В частности, этот белок нарушает стабильность хромосом путем ингибирования фосфорилирования Bub1 H2A и Cdc20, что приводит к дислокации Shugoshin-1. Более того, домен NNLS LANA играет ключевую роль в индуцированных LANA анеуплоидиях и пролиферации клеток. По мнению авторов, NNLS может стать многообещающей мишенью для разработки противовирусных терапий для KSHV-ассоциированных видов рака. «Онкогенные вирусы разработали стратегии, направленные на их выживание», – добавляют авторы. «Вытеснение Шугошина-1 лежит в основе выживания и стойкости вирусного генома в будущих поколениях дочерних клеток».

Story Source:

Materials provided by PLOSNote: Content may be edited for style and length.


Journal Reference:

  1. Fengchao Lang, Zhiguo Sun, Yonggang Pei, Rajnish Kumar Singh, Hem Chandra Jha, Erle S. Robertson. Shugoshin 1 is dislocated by KSHV-encoded LANA inducing aneuploidyPLOS Pathogens, 2018; 14 (9): e1007253 DOI: 10.1371/journal.ppat.1007253

Медицинский журнал Казахстана