Пероральное лечение кобаламином (витамин B12). Новая информация

Введение

Дефицит кобаламина (витамина B12) чаще всего встречается у пожилых пациентов (>65 лет), но зачастую не распознается, поскольку клинические проявления едва различимы; однако, при этом они представляют потенциальную важность, особенно с психоневрологической и гематологической точки зрения (Андрес с соавт., 2004). Основными причинами дефицита кобаламина у таких пациентов являются злокачественная анемия и мальабсорбция кобаламина из пищи (Andreis, Goichot & Schlienger, 2000). Терапия при дефиците кобаламина посредством инъекций кобаламина в настоящее время хорошо описана, но способы введения (перорально и назально) еще изучаются (Элиа, 1998; Лейн и Рохас-Фернандес, 2002). В данном обзоре обобщаются современные познания о радикальных методах лечения кобаламином перорально с точки зрения гематолога.

E. АНДРЕС*, Н. ДАЛИ-ЮСЕФ**, Т. ВОГЕЛЬ***,

К. СЕРРАЙ****, ДЖ. ЦИММЕР*****

*Кафедра лечения внутренних заболеваний, диабета и нарушения обмена веществ, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Страсбург, Франция
**Лаборатория общей и специализированной биохимии, университетская больница Страсбурга, кафедра биохимии, медицинский факультет, Страсбург, Франция
***Кафедра лечения внутренних заболеваний и гериатрии, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Страсбург, Франция
*****Laboratoire d’lmmunogenetique- Allergologie, Centre de Recherche Public de la Sante (CRP-Sante) de Luxembourg, Люксембург

doi: 10.1111/j.1751-553X.2008.01115.x

Критерии обзора

По базе PubMed систематически проводился поиск статей, опубликованных с января 1990 года по январь 2007 года, с использованием следующих выражений: «пероральное лечение кобаламином» или «пероральная терапия кобаламином». Выборка ограничивалась статьями на английском и французском языках, которые содержат данные о людях. Также были включены неопубликованные данные нашей рабочей группы: «Groupe d’etude des carences en vitamine B12 des Hopitaux Universitaires de Strasbourg».

Метаболизм кобаламина

При обычной западной диете вносится 3-30 мкг кобаламина в сутки при рекомендованной диетической норме для взрослого 2,4 мкг/сутки, согласно рекомендациям Совета по продовольствию и питанию института медицины (США) (Андрес с соавт., 2008). Процесс усвоения витамина B12 весьма сложный (рис. 1) и включает множество процессов, нарушения которых могут привести к дефициту кобаламина (Николас и Гельон, 1994). Общее количество кобаламина, накопленного в организме, составляет около 2000-5000 мкг у взрослых. Около 80% этого количества накапливается в печени. Приблизительно 0,1% этого накопленного кобаламина расходуется при выделениях в пищеварительный тракт, с учетом того, что не все эти выделения повторно абсорбируются. Различные стадии метаболизма кобаламина и соответствующие причины дефицита кобаламина приводятся в таблице 1 (Андрес с соавт., 2004). Витамин B12 поступает в пищеварительный тракт вместе с пищей, связанный с белками, известными как связывающие R-белки слюны (гаптокоррин) (Николас и Гельон, 1994;Андрес с соавт., 2004). Протеолиз этих белков в желудке требует кислого рН, а также правильной секреции протеолитических ферментов поджелудочной железы, называемых пепсином. Затем свободный витамин B12 соединяется с внутренним фактором (IF) желудка, который вырабатывается париетальными клетками желудка в виде реакции на гистамин, гастрин и пентагастрин, а также на присутствие пищи. Создание комплекса витамин B12/внутренний фактор позволяет абсорбировать витамины и защитить их от катаболизма кишечными бактериями. Затем связанный комплекс витамин B12/внутренний фактор обычно поглощается терминальным отделом подвздошной кишки. Затем комплекс распознается специальными рецепторами эндоцитоза подвздошной кишки (например, кубилин) и переносится в воротное кровообращение. В последствии кобаламин переносится в транскобаламин II – носитель витамина B12 в плазме.

Рисунок 1. Метаболизм витамина B12. Метаболический путь кобаламина от поглощения питательных веществ до всасывания в кишечнике. Эндоцитируемые рецепторы и белки, ответственные за всасывание в кишечнике витамина B12, включают кубилин (CUBN), белок без амниона (AMN), рецептор-ассоциированный белок и мегалин (LRP-2). Комплекс мембранных рецепторов мегалин-транскобаламин II (TCII) обеспечивает поглощение клетками кобаламина. Разложение TCII в лизосомах и последующее высвобождение свободного кобаламина имеет важное значение для метаболической функции витамина B12.
Метионин синтаза (MS); Тетрагидрофолат (THF); Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR); Метилэтилкетон КоА мутаза (MCM).
Пероральное лечение кобаламином (витамин B12). Новая информация
Гематологические проявления дефицита кобаламина

Гематологические нарушения и проявления, связанные с дефицитом кобаламина сильно варьируются от легких состояний, например, легкая анемия, изолированный макроцитоз и гиперсегментация нейтрофилов, до тяжелых расстройств, включая опасную для жизни анемию, гемолитическую анемию и панцитопению (Стаблер с соавт., 1990; Андрес с соавт., 2007). Ранее мы сообщали о гематологических проявлениях или нарушениях (таблица 2) у 201 пациента (средний возраст 67 ± 6 лет) с документально подтвержденным дефицитом кобаламина (средний уровень витамина B12 в сыворотке – 125 ± 47 пг/мл), что получено из когортного исследования по данным наблюдений (1995-2003) (Андрес с соавт., 2006).

Пероральное лечение кобаламином (витамин B12). Новая информация

Гематологические нарушения отмечались как минимум у двух третей пациентов: анемия (37%), лейкопения (13,9%), тромбопения (9,9%), макроцитоз (54%) и сегментоядерные нейтрофилы (32%). Средний уровень гемоглобина (Hb) составил 10,3 ± 0,4 г/дл, а средний объем эритроцитов – 98,9 ± 25,6 фл. Примерно у 10% пациентов оказались опасные для жизни гематологические проявления с документально подтвержденными клиническими проявлениями панцитопении (5%), псевдотромботической микроангиопатии (Мошковиц) (2,5%), тяжелой анемии (определяемой по уровню Hb <6 г/дл) (2,5%) и гемолитической анемии (1,5%).

ОБОСНОВАНИЕ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ КОБАЛАМИНОМ

Два основных обоснования поддерживают применение перорального лечения кобаламином. Во-первых, основными причинами дефицита кобаламина у пожилых пациентов являются злокачественная анемия (20-30%) и мальабсорбция кобаламина из пищи (50-70%) (Андрес, Гуачо и Шлингер, 2000). Синдром мальабсорбции кобаламина из пищи, который был обнаружен совсем недавно, представляет собой расстройство, характеризующееся неспособностью высвобождать кобаламин из пищи или связывающих его белков (Доусон, Гоззард и Льюуис, 1988; Кармел, 1995). Частичный характер данного типа мальабсорбции может замедлять развитие истощения кобаламина, в сравнении с более полной мальабсорбцией, вызванной нарушением абсорбции через внутренний фактор (Андрес с соавт., 2005). Данный синдром обычно вызывается атрофическим гастритом, связанным или не связанным с инфекцией Helicobacter pylori, и длительным приемом антацидов (Беллоу с соавт., 1996) и бигуанидов (Сорич с соавт., 2008). При мальабсорбции кобаламина из пищи поглощение несвязанного кобаламина (в свободном или в кристаллическом виде) является нормальным (Кармел, 1995). Во-вторых, от 1 до 5% свободного кобаламина (или в кристаллическом виде) всасывается по всей кишке путем пассивной диффузии. Это поглощение объясняет механизм, лежащий в основе перорального лечения дефицита кобаламина (Лейн и Рохас-Фернандес, 2002; Эндрю с соавт., 2004).

КЛАССИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА КОБАЛАМИНА

Классическим лечением дефицита кобаламина, особенно если причина не в пищевом дефиците, является парентеральное введение (в большинстве стран внутримышечных инъекций) этого витамина (в виде цианокобаламина, реже гидроксокобаламина или метилкобаламина) (Лейн и Рохас-Фернандес, 2002; Андрес с соавт., 2004, 2007; Хвас и Нексо, 2006).

Однако устоявшиеся дозировки и методы введения значительно разнятся (Андрес с соавт., 2005). Во Франции вводят 1000 мкг цианокобаламина в день в течение 1 недели, затем 1000 мкг/неделю в течение 1 месяца, затем 1000 мкг/месяц, как правило, в течение всей оставшейся жизни пациента (Андрес с соавт., 2004). В США и Великобритании дозировки в диапазоне от 100 до 1000 мкг/месяц (или каждые 2-3 месяца, когда дается гидроксокобаламин) используются в течение всей оставшейся жизни пациента (Андрес с соавт., 2007). Гидроксокобаламин может иметь несколько преимуществ из-за лучшего удержания и сохранения в тканях (Хвас и Нексо, 2006).

ПЕРОРАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ КОБАЛАМИНОМ
Общие принципы

Поскольку кобаламин всасывается путем пассивной диффузии без участия внутреннего фактора Касла, ежедневные высокие дозы (фармакологическая доза) цианокобаламина перорально могут стимулировать и поддерживать ремиссии у пациентов с мегалобластной анемией (Элиа, 1998; Лейн и Рохас-Фернандес, 2002). В случаях дефицита кобаламина, кроме вызванных дефицитом питательных веществ, альтернативные пути введения кобаламина использовались с терапевтической точки зрения:перорально (Лейн и Рохас-Фернандес, 2002; Соломон, 2007) и назально (Слот с соавт., 1997; Видал-Алаболл с соавт., 2005). Эти другие способы введения были предложены для предотвращения дискомфорта, неудобств и стоимости ежемесячных инъекций (Андрес с соавт., 2007). В недавнем обзоре Лейна и Рохас-Фернандеса (2002) представлены предварительные данные о пользе перорального лечения кобаламином. Примечательно, что на сегодняшний день пероральное лечение кобаламином составляет более 70% от общего количества витамина B12, назначенного в Швеции в 2000 году (ван Асселт с соавт., 1998). Исторически, шведская группа была первой, кто регулярно предлагал пероральную терапию кобаламином для лечения дефицита витамина B12.

Проспективные исследования в определенной популяции

Наша рабочая группа разработала эффективное пероральное радикальное лечение в определенной группе пациентов с нарушением мальабсорбции кобаламина из пищи и злокачественной анемией с помощью кобаламина в кристаллическом виде (цианокобаламин) (Берлин, Берлин и Бранте, 1968; Андрес с соавт., 2001, 2003; Килтенбах с соавт., 2003; Андрес с соавт., 2006). Наши основные исследования перорального лечения кобаламином являлись открытыми и не рандомизироваными (таблица 3). Все эти исследования используют гематологические параметры в качестве основных и вторичных конечных точек. Наши данные подтверждают ранее отмеченную эффективность перорального приема цианокобаламина в кристаллическом виде, особенно при лечении недостатка кобаламина из пищи (Берлин, Берлин и Бранте, 1968; Андрес с соавт., 2001, 2003; Килтенбах с соавт., 2003). Согласно нашим наблюдениям у всех пациентов, получавших пероральное лечение, корректировался уровень витамина B12 и, по крайней мере, у двух третей исправлялись гематологические нарушения. Кроме того, у одной трети пациентов наблюдалось клиническое улучшение при пероральном лечении. В большинстве случаев мальабсорбции кобаламина из пищи использовались «низкие» дозы кобаламина (т.е. 125-1000 мкг цианокобаламина в кристаллическом виде перорально в сутки). Данные результаты также наблюдались у популяции пациентов с документально подтвержденной злокачественной анемией (Андрес с соавт., 2006).

Пероральное лечение кобаламином (витамин B12). Новая информация

Рандомизированные исследования и Кокрановский обзор

Полученные данные согласуются с результатами двух проспективных рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих пероральный прием кобаламина и внутримышечное введение кобаламина (Кузьминский с соавт., 1998; Андрес с соавт., 2005). Кузьминский с соавт. в проспективном рандомизированном исследовании с участием 38 пациентов отметили улучшение гематологических показателей и уровней кобаламина (среднее значение: 907 пг/мл) через 4 месяца лечения при пероральном приеме кобаламина с использованием значительно более высокой дозы (т.е. 2000 мкг/сутки) (Андрес с соавт., 2005). Боламан с соавт. в проспективном рандомизированном исследовании с участием 60 пациентов также сообщили о значительном улучшении гематологических показателей и уровней кобаламина (среднее улучшение: +140,9 пг/мл) через 3 месяца лечения при ежедневном пероральном приеме 1000 мкг цианокобаламина (Кузьминский с соавт., 1998). Фактологический анализ, проведенный Кокрановской группой (Cochrane Group) по витамину B12, подтверждает эффективность пероральной терапии кобаламином с терапевтической целью при дозировке от 1000 до 2000 мкг, первоначально вводимой ежедневно, а затем еженедельно (Соломон, 2007). В данном анализе уровни витамина B12 в сыворотке значительно увеличились у пациентов, получавших витамин B12 перорально, и у обеих групп пациентов (получавших пероральное и внутримышечное лечение) наблюдалось неврологическое улучшение. Кокрановская группа приходит к выводу, что ежедневная пероральная терапия «может быть столь же эффективной, как и внутримышечное введение в получении краткосрочных гематологических и неврологических реакций у пациентов с дефицитом витамина B12». Тем не менее, насколько нам известно, эффект пероральной терапии кобаламином у пациентов с тяжелыми неврологическими проявлениями еще недостаточно подтвержден документально. Таким образом, пока такая задача с нетерпением ожидается, парентеральная терапия кобаламином по-прежнему рекомендуется для этих пациентов (Хвас и Нексо, 2006). В двойном слепом рандомизированном параллельном исследовании подбора дозировки Юсен с соавт. показал, что самая низкая дозировка цианокобаламина для перорального приема, необходимая для нормализации умеренного дефицита кобаламина, более чем в 200 раз превышает рекомендованную суточную норму приблизительно в 3 мкг в сутки (т.е.> 500 мкг/сут.) (Боламан с соавт., 2003).

Ограничения и клиническая практика

В клинической практике долгосрочная эффективность пероральной терапии кобаламином еще не подтверждена у пациентов с дефицитом кобаламина (Андрес с соавт., 2004; Юсен с соавт., 2005). На сегодняшний день, как предполагают несколько авторов, пероральная терапия кобаламином остается одним из «самых больших секретов медицины» (Рот и Ория, 2004). Поскольку ударные дозы кобаламина превышают физиологические требования, клинические реакции могут быть результатом фармакологического воздействия на процессы, связанные с кобаламином, или на клеточные функции, совершенно не связанные с известными биохимическими действиями кобаламина (Хвас и Нексо, 2006). В результате значения кобаламина, метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в крови зачастую не показывают, будет ли пациент реагировать на терапию кобаламином (Соломон, 2005; Грехем с соавт, 2007). Тем не менее, можно предложить, что постоянное добавление кобаламина до устранения связанных расстройств (например, путем прекращения приема лекарств, вызывающих нарушение, или экзогенеза, или лечением инфекции H. pylori или экзокринной недостаточности поджелудочной железы), затем пожизненное введение или, если применимо, последовательное введение (Лейн и Рохас-Фернандес, 2002; Андрес с соавт., 2007). Наши терапевтические протоколы приведены на рисунке 2 (Лейн и Рохас-Фернандес, 2002; Андрес с соавт., 2004, 2007). Мы предлагаем дозировку в 1000 мкг цианокобаламина перорально при злокачественной анемии пожизненно и среднесуточную дозировку в 250 мкг при мальабсорбции кобаламина из пищи до тех пор, пока причина мальабсорбции кобаламина из пищи не будет устранена.

Пероральное лечение кобаламином (витамин B12). Новая информация

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНОЕ СЛОВО

Данный обзор подтверждает ранее отмеченную эффективность перорального лечения кобаламином у взрослых и пожилых пациентов. Совокупность книг по данному предмету показала, что пероральная терапия кобаламином безопасна, эффективна и устраняет некоторые недостатки, связанные с парентеральной терапией кобаламином. Из нашего клинического опыта и опыта других можно рекомендовать ежедневное пероральное введение цианокобаламина в дозировке 250-2000 мкг для лечения гематологических проявлений, связанных с дефицитом кобаламина. Несмотря на достижение значительных успехов в лечении дефицита кобаламина, все еще необходимы другие исследования, чтобы проверить, подходит ли пероральная терапия кобаламином пациентам с дефицитом кобаламина, имеющим тяжелые неврологические дефекты; и, если это так, определить эффективную дозу, необходимую для сбалансированного гомеостаза витамина В12 у этих пациентов.

БЛАГОДАРНОСТИ

Мы выражаем признательность профессору Марку Имлеру и Жан-Луи Шлингеру, которые положили начало данной работе. Исследование дефицита кобаламина получило поддержку грантом от Фонда де Франс (Fondation de France) (Prix Robert et Jacqueline Zittoun 2004).

СТОЛКНОВЕНИЕ ИНТЕРЕСОВ

Нет конфликта интересов ни с одним автором.

Литература.

1. Andres E., Goichot B. & Schlienger J.L. (2000) Food-cobalamin malabsorption: a usual cause of vitamin B12 deficiency. Archives of Internal Medicine 160, 2061-2062.
2. Andres E., Kurtz J.E., Perrin A.E., Maloisel F., Demangeat C., Goichot B. et al. (2001) Oral cobalamin therapy for the treatment of patients with food-cobalamin malabsorption. American Journal of Medicine 111, 126-129.
3. Andres E., Kaltenbach G., Noel E., Noblet-Dick M., Perrin A.E., Vogel T. et al. (2003) Efficacy of short-term oral cobalamin therapy for the treatment of cobalamin deficiencies related to food-cobalamin malabsorption. A study of 30 patients. Clinical and Laboratory Haematology 25, 161-166.
4. Andres E., Loukili N.H., Noel E., Kaltenbach G., Ben Abdelgheni M., Perrin A.E. et al. (2004) Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. Canadian Medical Association Journal 171, 251-260.
5. Andres E., Affenberger S., Vinzio S., Kurtz J.E., Noel E., Kaltenbach G. et al. (2005a) Food-cobalamin malabsorption in elderly patients: clinical manifestations and treatment. American Journal of Medicine 118, 1154-1159.
6. Andres E., Loukili N.H., Noel E., Maloisel F., Vinzio S., Kaltenbach G. et al. (2005b) Oral cobalamin (daily dose of 1000 µg) therapy for the treatment of patients with pernicious anemia. An open label study of 10 patients. Current Therapeutic Research 66, 13-22.
7. Andres E., Affenberger S., Zimmer J., Vinzio S., Grosu D., Pistol G. et al. (2006a) Current hematological findings in cobalamin deficiency. A study of 201 consecutive patients with documented cobalamin deficiency. Clinical and Laboratory Haematology 28, 50-56.
8. Andres E., Kaltenbach G., Noblet-Dick M., Noel E., Perrin A.E., Vinzio S. et al. (2006b) Hematological response to short-term oral cyanocobalamin therapy for the treatment of cobalamin deficiencies in elderly patients. The Journal of Nutrition, Health & Aging 10, 3-6.
9. Andres E., Vidal-Alaball J., Federici L., Loukili N.H., Zimmer J., Affenberger S. et al. (2007) B12 deficiency: a look beyond pernicious anemia. Journal of Family Practice 56, 537-542.
10. Andres E., Federici L., Serraj K. & Kalten¬bach G. (2008) Update of nutritient-deficiency anemia in elderly patients. European Journal of Internal Medicine (in press).
11. van Asselt D.Z., Merkus F.W., Russel F.G. & Hoefnagels W.H. (1998) Nasal absorption of hydroxocobalamin in healthy elderly adults. British Journal of Clinical Pharmacology 45, 83-86.
12. Bellou A., Aimone-Gastin I., De Korwin J.D., Bronowicki J.P., Moneret-Vautrin A., Nicolas J.P. et al. (1996) Cobalamin deficiency with megaloblastic anaemia in one patient under long-term omeprazole therapy. Journal of Internal Medicine 240, 161-164.
13. Berlin H., Berlin R. & Brante G. (1968) Oral treatment of pernicious anemia with high doses of vitamin B12 without intrinsic factor. Acta Medica Scandinavica 184, 247-258.
14. Bolaman Z., Kadikoylu G., Yukselen V., Yavasoglu I., Barutca S. & Senturk T. (2003) Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clinical Therapeutics 25, 3124-3134.
15. Carmel R. (1995) Malabsorption of food- cobalamin. Bailliere’s Clinical Haematology 8, 639-655.
16. Dawson D.W., Gozzard D.I. & Lewis M.J. (1988) Protein-bound vitamin B12 absorption test. Journal of Clinical Pathology 41, 478-479.
17. Elia M. (1998) Oral or parenteral therapy for B12 deficiency. Lancet 352, 1721¬1722.
18. Eussen S.J., de Groot L.C., Clarke R., Schneede J., Ueland P.M., Hoefnagels W.H. et al. (2005) Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Archives of Internal Medicine 165, 1167-1172.
19. Graham I.D., Jette N., Tetroe J., Robinson N., Milne S. & Mitchell S.L. (2007) Oral cobalamin remains medicine’s best kept secret. Archives of Gerontology and Geriatrics 44, 49-59.
20 Hvas A.M. & Nexo E. (2006) Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update. Haematologica 91, 1508-1512.
21. Kaltenbach G., Noblet-Dick M., Andres E., Barnier-Figue G., Noel E., Vogel T. et al. (2003) Reponse precoce au traitement oral par vitamine B12 chez des sujets ages hypovitaminiques. Annales de Medecine Interne (Paris) 154, 91-95.
22. Kuzminski A.M., Del Giacco E.I., Allen R.H., Stabler S.P. & Lindenbaum J. (1998) Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 92, 1191-1198.
23. Lane L.A. & Rojas-Fernandez C. (2002) Treatment of vitamin B12 deficiency anemia: oral versus parenteral therapy. Annals of Pharmacotherapy 36, 1268¬1272.
24. Nicolas J.P. & Gueant J.L. (1994) Absorption, distribution et excretion de la vita- mine B12. Annales de Gastroenterologie et d’Hepatologie 30, 270-282.
25. Roth M. & Orija I. (2004) Oral vitamin B12 therapy in vitamin B12 deficiency. American Journal of Medicine 116, 358.
26. Slot W.B., Merkus F.W., Van Deventer S.J. & Tytgat G.N. (1997) Normalization of plasma vitamin B12 concentration by intranasal hydroxocobalamin in vitamin B12-deficient patients. Gastroenterology 113, 430-433.
27. Solomon L.R. (2005) Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 105, 978-985.
28. Solomon L.R. (2007) Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Reviews 21, 113-130.
29. Sorich W., Stranks S.N., Kowalski S.R., Kuruila M.J. & Sorich M.J. (2008) Vitamin B12 deficiency in the elderly using metformin. J Pharmacy Practice Research 38, 111-113.
30. Stabler S.P., Allen R.H., Savage D.G. & Lindenbaum J. (1990) Clinical spectrum and diagnosis of cobalamin deficiency. Blood 76, 871-881.
31. Vidal-Alaball J., Butler C.C., Cannings- John R., Goringe A., Hood K., McCaddon A. et al. (2005) Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database of Systematic Reviews 20, CD004655.

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»