Руководство Европейской Ассоциации Урологов по мужскому гипогонадизму

G.R. Dohle (председатель),
S. Arver, C. Bettocchi,
T.H. Jones, S. Kliesch
Перевод и комментарии М. К. Алчинбаева, М. Е. Зельцера

(окончание, начало в №1 (1) 2018)

5. ОБСЛУЖИВАНИЕ БОЛЬНЫХ
5.1. Показания и противопоказания для лечения
Лечение тестостероном имеет целью восстановление его нормального уровня у лиц с постоянным низким уровнем в сыворотке крови и симптомами андрогенной недостаточности, а также улучшение самочувствия, сексуальной функции, мышечной силы и минеральной плотности костной ткани.
В табл. 5 освещены основные показания для лечения тестостероном, в табл. 6 – противопоказания.

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»
Таблица 5. Показания для лечения тестостероном.
Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»
Таблица 6. Противопоказания к лечению тестостероном.

5.2. Результаты лечения
При врожденном гипогонадотропном гипогонадизме лечение, как правило, показано. У этих пациентов гормональная стимуляция хорионическим гонадотропином и ФСГ или альтер-нативная пульсаторная терапия гонадотропин-релизинг гормоном может индуцировать пубертат, восстановить фертильность в большинстве случаев и нормализовать минерализацию костей [35, 71, 72]. Если активное желание иметь детей не является основной целью терапии, после восстановления пубертата рекомендуется длительное заместительное лечение тестостероном. При возрастном гипогонадизме заместительная терапия тестостероном может снизить симптоматику. Но у многих мужчин с гипогонадизмом отмечается слабость и/или тучность, а снижение веса, изменение стиля жизни и тщательное лечение сопутствующих заболеваний более важны, чем сразу начатая заместительная терапия тестостероном [74а, 74б].
Лечение тестостероном дает ряд положительных эффектов, касающихся строения тела, метаболических нарушений, психологических и сексуальных параметров.

Рандомизированные исследования выявили корреляцию между восстановлением физиологического уровня тестостерона и мышечной массой и силой, оцененным по силе нижних конечностей и объему квадрицепсов [42, 75-77].

Низкий уровень тестостерона част у мужчин с хронической почечной недостаточностью, лечащихся гемодиализом. Прогноз при этом ухудшается. Однако недостаточно интервенционных исследований для оценки возможного положительного эффекта терапии тестостероном у этой группы больных [78]. Положительные результаты были отмечены при метанализе, направленном на оценку влияния экзогенного тестостерона на минеральную плотность костей: представлены доказательства улучшения минеральной плотности поясничного отдела позвоночника, связанном с понижением в костной ткани маркеров редукции. Недостаточно надежны доказательства такого же эффекта в головке бедренной кости. В настоящее время полагают, что минеральная плотность костей, по-видимому, остается суррогатным маркером костного здоровья, пока мы не имеем более точных показателей риска костных переломов [76, 79-81]. Улучшение минеральной плотности костей и их структуры у мужчин с синдромом Кляйнфельтера также было показано [82]. Фигура также подвержена влиянию тестостероновой терапии у гипогонадных мужчин с последующим уменьшением массы жировой ткани и повышением массы тощих тканей [76, 83]. Мужчины с гипогонадизмом имеют повышенный риск остеопороза и остеопении. Молодые мужчины с тестикулярной дисфункцией и мужчины старше 50 лет с низком уровнем тестостерона должны дополнительно обследоваться на остеопороз [84].

В ряде исследований, основанных на применении тестостерон ундекаоната, показано значительное снижение жира туловища и талии при четком снижении объема талии [85, 87]. В этих же исследованиях установлено, что введение тестостерон ундекаоната улучшает показатели массы тела, ИМТ и липидного профиля через 3 месяца терапии [85].

Тесная корреляция между уровнем тестостерона и нарастанием сердечно-сосудистой смертности выявлена при мета-анализе и ретроспективном изучении литературы, показавшим, что нормальный уровень общего и свободного тестостерона способствуют снижению смертности от всех причин [88-94]. Из этого следует, что низкие показатели тестостерона являются биомаркером плохого здоровья и растущего риска сердечно-сосудистых заболеваний [95]. Интересны также наблюдения, показавшие, что лечение тестостероном (трансдермальное) в течение более 3 лет по сравнению с плацебо не вызывает изменений в динамике развития атеросклеротических бляшек в интима-медиа каротид [96].

Сексуальная дисфункция и лечение тестостероном
Симптомы сексуальной дисфункции – наиболее значимые предикторы потенциального мужского гипогонадизма: у 23-30% мужчин с сексуальной дисфункцией имеется гипогонадизм [97]. Терапия тестостероном сопровождается умеренным повышением сексуальной функции у мужчин с гипогонадизмом [98]. В большом исследовании терапия тестостероном привела к значительному улучшению либидо, эрекции и эякуляции [99]. В двух исследованиях наблюдали положительный эффект терапии тестостероном на сексуальную функцию у больных сахарным диабетом 2 типа [65, 100]. В недавнем метаанализе взаимосвязи сексуальной функции и лечения тестостероном выявлено положительное влияние последнего, но только при явном гипогонадизме (T < 8 нмоль/л) [66]. Улучшение сексуальной функции значительно зависит от выраженности этого нарушения: оно не было очень эффективным при нормальном уровне тестостерона, но улучшала реакцию на ингибиторы ФДЭ-5 у гипогонадальных мужчин [101]. Однако недавний метаанализ исследований с ежедневным использованием ингибиторов ФДЭ-5 у лиц с низким уровнем тестостерона не выявил различий эффективности этой терапии по сравнению с группой с нормальным содержанием тестостерона в крови [102]. Преимуществами терапии ингибиторами ФДЭ-5 при лечении эректильной дисфункции является обычно хорошая эффективность и быстрое действие. Она может также быстро повышать уровень сывороточного тестостерона [103].

В небольшом исследовании терапия тестостероном не улучшала когнитивную функцию, но положительно повлияло на запоминание слов и симптомы депрессии [104].

Значительное улучшение депрессивных симптомом у мужчин, было выявлено в недавнем рандомизированном исследовании [67]. Метаанализ данных рандомизированных плацебо контролируемых работ показал выраженное положительное влияние тестостерона на настроение [105]. В недавно поведенном обзоре освещено улучшение психического и физического состояния у слабых мужчин с низким уровнем тестостерона при заместительной терапии [46].

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»

5.3. Выбор лечения
Цель заместительной терапии тестостероном – восстановление его нормального уровня у мужчин с гипогонадизмом [106]. Применимы различные препараты, отличающиеся по способу введения, фармакокинетике, побочным эффектам, и выбор должен быть совместным врача и пациента [107]. Коротко действующие препараты предпочтительнее, чем длительно действующие в начале лечения, так как некоторые побочные эффекты могут возникать рано и лечение может быть прервано, если это необоснованно [108]. Имеются оральные препараты, для внутримышечных инъекций, трансдермальные гели и пластыри.

5.3.1. Препараты
5.3.1.1. Тестостерон ундеканоат (ТУ).
ТУ – наиболее широко используемое и безопасное средство орального применения. Лишь изредка уровень тестостерона повышается выше средних значений и, следовательно, нечасто возникают побочные эффекты [106]. При оральном применении резорбция зависит от одновременного приема жирной пищи. Тестостерон ундеканоат также применим для в/м инъекций в качестве длительно действующего средства (с интервалом до 3 мес.) Длительный период действия обеспечивает нормальный уровень тестостерона в течение всего этого срока, но относительно высокое время полувыведения препарата может вызвать проблемы, если появляются осложнения [109].

В недавно проведенном исследовании IPASS собранные во всем мире образцы крови 1438 мужчин изучались в течение 9-12 месяцев лечения инъекционным ТУ: ТУ был эффективен, легко переносился, при отчетливом улучшении различных психосексуальных функций и окружности талии. Побочные эффекты препарата (наиболее частые: увеличение гематокрита, ПСА, боль в месте инъекции), наблюдавшиеся у 12 и 6% соответственно, были в большинстве случаев слабыми или умеренно выраженными, роста частоты рака простаты не отмечалось [87].

5.3.1.2. Тестостерона ципионат и энантат
Оба препарата применимы как коротко действующие средства для в/м введения (с интервалом в 2-3 недели), они безопасны и эффективны. Однако, эти препараты могут вызывать колебания сывороточного уровня тестостерона от высокого до субнормального и это последовательно связано с периодами хорошего и плохого самочувствия [110, 111].Оба связаны также с возможностью эритроцитоза.

5.3.1.3. Трансдермальный тестостерон
Препараты этого ряда применяются в виде 1% или 2% геля. Они обеспечивают постоян-ный нормальный уровень тестостерона в течение 24 часов.

5.3.1.4. Перспективы в будущем
Вторая фаза рандомизированных клинических исследований выявила возможность применения Энкломифен Цитрата как эффективной и безопасной альтернативы препаратам тестостерона. Энкломифен цитрат обеспечивает адекватное увеличение уровня тестостерона, тормозя олигоспермию при достаточно безопасном профиле [119-122].

5.4. Гипогонадизм и фертильность
Экзогенный тестостерон снижает эндогенную продукцию тестостерона и подавляет плюс-минус взаимодействие в системе гипоталамус-гипофизгонада. Поскольку гипогонадизм может оказывать влияние на фертильность, следует принять во внимание лечение хорионическим гонадотропином, особенно у мужчин с низким уровнем гонадотропных гормонов (вторичным гипогонадизмом). Человеческий хорионический гонадотропин стимулирует выработку тестостерона клетками Лейдига. Нормальная физиологическая концентрация в сыворотке крови может быть достигнута при стандартной дозировке 1500-5000 Ед при внутримышечном или подкожном введении 2 раза в неделю. У пациентов с вторичным гипогонадизмом лечение хорионическим гонадотропином комбинируют с ФСГ (обычно 150 Ед три раза в неделю внутримышечно или подкожно): введение только хорионического гормона может вызвать супрессию ФСГ (с отрицательным влиянием на продукцию тестостерона).
Лечение человеческим хорионическим гонадотропином дороже, чем терапия тестостероном. Сейчас недостаточно информации об эффективности и побочных эффектах долговременного лечения ХГТ. Следовательно, этот вид терапии не может быть рекомендован для длительного применения при мужском гипогонадизме, за исключением пациентов, которым требуется стимуляция фертильности. Предварительная терапия тестостероном не представляется необходимой для повышения эффекта лечения гонадотропином [71, 73]. Антиэстрогены и ингибиторы ароматазы используются в дальнейшем у гипогонадальных пациентов с активным желанием иметь детей, однако доказательства их эффекта ограничены [123].

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»
Таблица 7. Препараты тестостерона для заместительной терапии.

5.5. Рекомендации по заместительной терапии тестостероном

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»

5.6. Факторы риска лечения тестостероном
Врачи часто неохотно прибегают к назначению тестостерона особенно у пожилых мужчин в связи с потенциальным риском такой терапии. Наиболее часто опасения связаны с возможным неблагоприятным воздействием на простату и сердечно-сосудистую систему.

5.6.1. Рак грудных желез у мужчин
Рак грудных желез у мужчин редкое заболевание с частотой менее 1% всех случаев мужского рака [126]. Она нарастает при синдроме Кляйнфельтера. Лечение тестостероном противопоказано у мужчин с раком грудных желез в анамнезе [31]. Связь между лечением тестостероном и развитием рака грудных желез у мужчин не подтверждена строгими доказательствами, хотя имеется несколько работ с малым числом наблюдений, указывающих на нее [127].

5.6.2. Риск рака простаты
Рост рака простаты может быть спровоцирован тестостероном: исследования показывают, что гипогонадизм связан с низкой частотой рака простаты, но если он все же наблюдается у гипогонадальных мужчин, то благоприятное течение и высокие показатели шкалы Глисона [128, 129]. Краткосрочные рандомизированные контролируемые исследования поддерживают предположение, что лечение тестостероном не приводит к изменениям ни гистологии простаты, к значительному увеличению интрапростатического тестостерона и дигидротестостерона [130, 131]. Наблюдения показывают, что терапия тестостероном не увеличивает риска развития рака простаты и более агрессивных ее опухолей [87, 130, 132, 133].

Лечение тестостероном строго противопоказано при прогрессирующем раке простаты. Дискутируется вопрос о возможном использовании тестостерона у гипогонадальных мужчин с раком простаты в анамнезе и отсутствии признаков его активного течения. Ограниченное число наблюдений с небольшим количеством пациентов и относительно небольшой длительностью показывает, что риск рецидива рака не нарастает [134, 135]. В соответствии с недавним ретроспективным исследованием гипогонадальных мужчин с ранее имевшим место раком простаты, получавшим тестостерон после установления диагноза рака, лечение не было связано с повышением общей или обусловленной раком смертности, но тестостерон чаще назначался пациентам после радикальной простатэктомии вследствие хорошо дифференцированных опухолей [136]. Отсутствуют рандомизированные плацебо контролируемые исследования, документирующие долговременную безопасность таких больных [106]. Мужчин с симптомами гипогонадизма, которые хирургически лечились в связи с локальным раком простаты и не имеют признаков активации процесса (т.е. изменений ПСА, отклонений при ректальном исследовании, костно-висцеральных метастазов) можно с осторожность рекомендовать лечение тестостероном [137]. У таких мужчин лечение может быть допустимо при низком риске рецидива рака простаты (т.е. шкала Глисона <8; патологическая стадия рТ 1-2, преоперативный ПСА < 10 нг/мл). Рекомендуется начало лечения не ранее года после проведенной операции и отсутствии у пациентов высоких показателей ПСА [138].

Пациенты, которые получили брахитерапию или наружную лучевую терапию для снижения риска рака простаты также могут с осторожностью получать терапию тестостероном в случаях симптоматического гипогонадизма с постоянным мониторингом для выявления рецидива рака простаты [136, 138, 139], однако данные о долговременной безопасности таких больных отсутствуют.

5.6.3. Сердечно-сосудистые заболевания
Имеются убедительные доказательства, что андрогенная недостаточность, также как эректильная дисфункция являются независимыми биомаркерами, но не обязательными при-чинами сердечно-сосудистых заболеваний, общей и сердечно-сосудистой смертности [140]. Содержание эндогенного тестостерона на средненормальном уровне ассоциируется с низким уровнем смертности [92]. В 2 исследованиях было показано, что у мужчин с уровнем тестостерона в верхнем квартиле нормы число сердечно-сосудистых событий снижено по сравнению с показателями 3-х нижних квартилей [141, 142]. Поскольку установлено, что гипогонадизм и эректильная дисфункция являются биомаркерами кардиоваскулярных заболеваний, у таких пациентов необходимо оценивать кардиоваскулярные факторы риска и при необходимости направлять к кардиологу. У лиц с кардиоваскулярными заболеваниями в анамнезе следует оценить индивидуальные факторы риска (т.е. отрицательные особенности стиля жизни, диеты, физических нагрузок, а также курение, артериальная гипертензия, диабет, дислипидемия) и устранить или лечить их. Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний должна быть организована наилучшим образом.

Лечение тестостероном в ряде исследований показало положительный эффект на имеющиеся факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний [143]. У мужчин с ангиографически подтвержденной коронарной болезнью низкий уровень тестостерона связан с ростом риска смертности [144-145]. После многих лет с тех пор как лечение тестостероном стало доступным до сих пор в медицинской литературе отсутствуют клинические наблюдения, которые показали бы значимость нарастания риска больших сердечных событий (МАСЕ) за исключением сердечной недостаточности [146]. В МАСЕ входят сердечно-сосудистая смерть, нефатальный острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, инсульт и сердечная недостаточность. Однако три недавних исследования (одно плацебоконтролируемое [147] и два обсервационных исследования [148-149]) показали, лечение тестостероном может быть связано с нарастающим риском сердечно-сосудистых событий. Эти исследования недавно были проанализированы FDA, которая пришла к выводу «что каждое из этих исследований имеет большие ограничения для вынесения окончательного суждения» [150]. Однако выводы статей были поддержаны в письме в ответ на статью Vigen et al. [151].

Дискуссия была продолжена в метанализе Xu et al. [152] 27 небольших исследований, включавших 2994 преимущественно пожилых мужчин, которые показали, что терапия тестостероном повышала риск сердечно-сосудистых событий и что ее эффект более зависел от источника финансирования проведенных работ, чем от исходного уровня тестостерона [153, 154]. Однако другие исследования показали, что лечение тестостероном, по крайней мере, не проатерогенно даже при широких колебаниях доз [155]. Для того, чтобы исключить некоторые недочеты анализа Xu et al., Corona et al. провели модернизированный систематический обзор и мета-анализ результатов лечения тестостероном, используя традиционное определение кардиоваскулярных нарушений, подобное используемым для установления истинности и безопасности новых регистрируемых лекарств. Результаты не подтвердили взаимосвязи между лечением тестостероном и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями [89].
Недавние исследования внесли некоторую ясность в отношении влияния лечения тестостероном на кардиоваскулярные события. Большое (n=83010, длительность в среднем >4.7 лет) ретроспективное изучение мужчин с низким уровнем тестостерона показало, что его введение, восстанавливавшее нормальный уровень гормона, приводило к снижению частоты инфарктов миокарда, в то время как меньшие дозы улучшения не давали [156]. Второй ретроспективный анализ сердечно-сосудистых событий в течение 3 лет (n=4736) был направлен на сопоставление результатов в группах с низким, нормальным и высоким тестостероном.

Результаты показали, что при нормальном уровне тестостерона число сердечно-сосудистых событий и смертей снижается [157]. Третье большое исследование (основную группу составили 10311 леченных тестостероном мужчин, аналогичная по составу контрольная группа состояла из 28029 мужчин и лечения тестостероном не получала) продолжалось около 5 лет и показало, что у мужчин с самым высоким тертилем длительности лечения тестостероном смертность и число сердечно-сосудистых событий снижались, в то время как у мужчин с самым низким тертилем – нарастали [94]. Эти исследования продемонстрировали, что желаемые результаты заместительной терапии тестостероном достигаются, когда она проводится в адекватных дозах и приводит к нормализации его уровня.

Созданные Европейским медицинским агентством (ЕМА) организация (CMDh) пришла к согласованному решению, что не имеется существенных доказательств нарастающего риска сердечных проблем при лечении тестостероном мужчин с его недостатком (с гипогонадизмом). Однако необходимы дополнительные данные по безопасности лечения. Следует подчеркнуть, что дефицит тестостерона должен быть подтвержден клиническими проявлениями и лабораторным исследованием до начала его лечебного применения.

Недавний исчерпывающий детальный мета-анализ доступных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не подтвердил причинной роли лечения тестостероном в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [89]. Однако отсутствуют данные долговременной заместительной терапии андрогенами, которые позволили бы дать однозначный определенный ответ. Наблюдения показывают, что терапия тестостероном улучшает выживаемость по сравнению с нелеченными больными [69, 158]. Эти данные поддержаны большим ретроспективным анализом 6355 мужчин, леченных тестостероном, по сравнению с 19065 – не леченных. Какого-либо увеличения риска инфаркта миокарда в группе леченных отмечено не было [159].Осторожность, однако, необходима у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Во-первых, гипогонадизм должен быть тщательно диагностирован, все сомнения устранены. Во-вторых, при лечении тестостероном его концентрация в крови не должна превышать средне-нормальные показатели, а гематокрит не должен быть выше 0,54 [160]. При превышении этого показателя может потребоваться кровопускание (500 мл) и его повторение при необходимости. Показатели гематокрита, превышающие 0,54, повышают риск сердечно-сосудистой смертности, как это было показано в Framingham Heart Study [161] и недавно подтверждено в другом исследовании [162]. Эти результаты согласуются с известным нарастанием риска тромбоза при врожденном идиопатическом эритропоэзе [163]. Большинство пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями должно получать антисвертывающую терапию. До назначения заместительной терапии тестостероном гипогонадальным больным им показано проведение ЭКГ.

Большие ретроспективные исследования не выявили связи лечения тестостероном и увеличения частоты венозной тромбоэмболии [164, 165]. В одном исследовании мужчин, получавших терапию тестостероном, была выявлена венозная тромбоэмбомия – в 42 случаях (38 мужчин). У 40 из них имелись признаки тромбофилии (они включали дефицит фактора V Лейдена, мутации протромбина, гомоцистеинурию). В 39 случаях эти изменения были выявлены после диагностики тромбоэмболии [166]. Высокий уровень тестостерона и/или эстрадиола не связан с ростом риска венозной тромбоэмболии [164, 165, 167]. Лечение тестостероном противопоказано мужчинам с тяжелыми хроническими заболеваниями сердца, так как замедление тока крови может привести к ухудшению состояния. Несколько исследований длительностью от 1 до 12 месяцев показали, что у мужчин с умеренной выраженностью сердечных заболеваний (NYHA class III) состояние может улучшиться при использовании малых доз тестостерона, которые приводили к его средне-нормальному уровню в крови [75, 168, 169]. В тех случаях, когда принято решение лечить гипогонадизм у мужчин с хроническими сердечными заболеваниями, важно, что бы они постоянно динамически обследовались с определением тестостерона и гематокрита. Интересны наблюдения, показавшие, что дефицит тестостерона увеличивает частоту обострений и смертность у мужчин с сердечными заболеваниями [93].

5.6.4. Обструктивные ночные апноэ
Отсутствуют убедительные доказательства связи лечения тестостероном с обструктивным ночным апноэ (ОНА). Нет данных, которые бы показали, что лечение тестостероном приводит к нарастанию частоты или тяжести ОНА [170].
5.6.5. Гипогонадизм, вызванный анаболическими стероидами
Анаболические андрогенные стероиды (ААС) используются для форсирования атлетических изменений фигуры. Применение ААС ведет к гипогонадотропному гипогонадизму, поскольку вследствие обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-гонады тормозится пульсаторное выделение гонадотропин-релизинг гормона с последующим подавлением ЛГ и ФСГ. Длительность этого подавления и обусловленной им симптоматики гипогонадизма широко варьируют и зависят от многих факторов, включающих особенности применяемых анаболических стероидов, их дозировку, длительность применения. После полной оценки эндокринных и метаболических нарушений эти состояния можно лечить хорионическим гонадотропином и селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов (СМЭР) [171] до восстановления нарушенных эндокринных функций.

5.7. Заключение и рекомендации по факторам риска при заместительной терапии тестостероном

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»

6. ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ
6.1. Мониторинг пациентов, получающих заместительную терапию тестостероном
Показано регулярное наблюдение за пациентами, получающими терапию тестостероном, так как у них могут наблюдаться андроген-зависимые симптомы. Побочные эффекты терапии тестостероном ограничены, но сфера их действия и клиническое значение до сих пор не ясны. Основной целью лечения тестостероном является устранение клинических симптомов его недостаточности. Тщательный мониторинг изменений клинической манифестации тестостероновой недостаточности должен быть важной частью наблюдения при каждом посещении больного. Эффект лечения на сексуальную заинтересованность больного может проявиться уже через 3 недели после его начала и достигнуть плато через 6 недель [76]. Изменения эректильной дисфункции и эякуляции могут потребовать лечения в течение 6 месяцев [76].

6.2. Уровень тестостерона
Еще недостаточно данных о времени достижения оптимального уровня тестостерона в период его лечебного применения. Эксперты полагают, что лечение должно восстанавливать сывороточный уровень тестостерона до средне-нормальных показателей, характерных для различных возрастных групп мужчин, которые обычно достаточны для предотвращения разнообразных проявлений гормонального дефицита. Оптимальная процедура мониторинга сывороточного тестостерона также зависит от формы используемого гормона. Имеет важное значение оценка симптомов регрессии андрогенной недостаточности, и недостаточная реакция на лечение побуждает к его прерыванию и возможному пересмотру диагноза.

6.3. Костная плотность
Минеральная плотность костей (МПК) должна мониторироваться только у мужчин, у которых она отклонялась от нормы до начала лечения тестостероном. Увеличение МПК поясничной части позвоночника может наблюдаться уже через 6 месяцев лечения и продолжаться в течение 3 лет [76].

6.4. Гематокрит
Важно использовать для взятия крови на определение гематокрита только вены с минимальным появлением или полным отсутствием их закупорки [163]. Повышение уровня гематокрита – наиболее частый побочный эффект лечения тестостероном. Клиническое значение высокого уровня гематокрита неясно, но он может быть связан с повышенной свертываемостью крови и склонностью к тромбозам [167]. Влияние на эритропоэз может проявиться через 3 месяца и достигать пика через 12 месяцев [76].

6.5. Безопасность простаты
Заместительная терапия тестостероном может привести к значительному повышению ПСА и объема простаты, достигающего плато через 12 месяцев терапии [76]. Прежние опасения, что лечение тестостероном может увеличить риск рака простаты не подвергались в ряде мета-анализов [107, 130, 134, 172]. Однако недостаточно долговременных исследований, подтверждающих полную безопасность лечения тестостероном по отношению к раку простаты. Следовательно, мониторинг простаты остается важным. Лица с значительным или длительным увеличением ПСА нуждаются в обследовании для исключения рака простаты.

6.6. Сердечно-сосудистый мониторинг
Осторожность необходима при лечении мужчин с сердечными заболеваниями в анамнезе. У мужчин с сердечно-сосудистой недостаточностью лечение тестостероном может приводить к замедлению тока крови и ухудшению состояния [168, 169]. Если решение о лечении тестостероном мужчин с хроническими сердечными заболеваниями принято, то важно, чтобы такие пациенты тщательно наблюдались с регулярной оценкой клиники, уровня тестостерона гематокрита.

6.7. Рекомендации по наблюдению

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»

________________________________________________________________

1 Снижение массы тела и эффективное лечение сопутствующих заболеваний, действительно, могут увеличить уровень тестостерона. Нельзя, однако, не подчеркнуть, что достижение нормальной массы тела у тучных и эффективное лечение сопутствующих заболеваний в условиях гипогонадизма крайне затруднительно. Так, к примеру, мы, как и многие другие исследователи, наблюдали отчетливое улучшение антропометрических показателей и значительное улучшение показателей гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа при устранении у них гипогонадизма. Напротив, у больных с гипогонадизмом, не получавших заместительной терапии, эффективность сахароснижающей терапии была существенно ниже.

Литература.
1. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/
2. ‘t Hoen L., et al. What are the risks of major cardiovascular events (MACE) from testosterone replacement therapy (TRT)? PROSPERO: International prospective register of systematic reviews, 2016. http://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.asp?src=trip&ID=CRD42016035584
3. Van den Broeck T., et al. What are the benefits and harms of testosterone treatment for male sexual dysfunction? PROSPERO: International prospective register of systematic reviews, 2015. http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015028029
4. Nieschlag, E., et al., Andrology: male reproductive health and dysfunction. 3rd edn. 2010, Heidelberg. http://www.springer.com/us/book/9783540783541
5. Kaufman, J.M., et al. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and thera-peutic implications. Endocr Rev, 2005. 26: 833. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15901667
6. Wu, F.C., et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differen-tially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93: 2737. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18270261
7. Hall, S.A., et al. Correlates of low testosterone and symptomatic androgen deficiency in a population-based sample. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93: 3870. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18664536
8. Nieschlag, E., et al., Testosterone: action, deficiency, substitution. 2004, 3rd ed. Cambridge. http://www.andrology.org/books/37-isa-library/books/114-testosterone-action-eficiencysubstitution
9. Parker, K.L., et al. Genes essential for early events in gonadal development. Cell Mol Life Sci, 1999. 55: 831. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10412366
10. Brinkmann, A.O. Molecular mechanisms of androgen action–a historical perspective. Meth-ods Mol Biol, 2011. 776: 3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21796517
11. Bentvelsen, F.M., et al. The androgen receptor of the urogenital tract of the fetal rat is regulated by androgen. Mol Cell Endocrinol, 1994. 105: 21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7821714
12. Singh, J., et al. Induction of spermatogenesis by androgens in gonadotropin-deficient (hpg) mice. Endocrinology, 1995. 136: 5311. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7588276
13. Sun, Y.T., et al. The effects of exogenously administered testosterone on spermatogenesis in intact and hypophysectomized rats. Endocrinology, 1989. 125: 1000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2502373
14. Weinbauer, G.F., et al. Gonadotrophin-releasing hormone analogue-induced manipulation of testicular function in the monkey. Hum Reprod, 1993. 8 Suppl 2: 45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8276968
15. McLachlan, R.I., et al. Hormonal regulation of spermatogenesis in primates and man: in-sights for development of the male hormonal contraceptive. J Androl, 2002. 23: 149. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11868805
16. de Ronde, W., et al. Aromatase inhibitors in men: effects and therapeutic options. Reprod Biol Endocrinol, 2011. 9: 93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21693046
17. Brinkmann, A.O. Molecular basis of androgen insensitivity. Mol Cell Endocrinol, 2001. 179: 105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11420135
18. Zitzmann, M. Mechanisms of disease: pharmacogenetics of testosterone therapy in hy-pogonadal men. Nat Clin Pract Urol, 2007. 4: 161. ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17347661
19. Rajender, S., et al. Phenotypic heterogeneity of mutations in androgen receptor gene. Asian J Androl, 2007. 9: 147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17334586
20. Canale, D., et al. Androgen receptor polymorphism (CAG repeats) and androgenicity. Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 63: 356. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16117826
21. Bojesen, A., et al. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88: 622. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12574191
22. Tuttelmann, F., et al. Novel genetic aspects of Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod, 2010. 16: 386. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20228051
23. Eberhard, J., et al. Risk factors for post-treatment hypogonadism in testicular cancer pa-tients. Eur J Endocrinol, 2008. 158: 561. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18362304
24. Puhse, G., et al. Testosterone deficiency in testicular germ-cell cancer patients is not influ-enced by oncological treatment. Int J Androl, 2011. 34: e351. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21062302
25. Abouassaly, R., et al. Sequelae of treatment in long-term survivors of testis cancer. Eur Urol, 2011. 60: 516. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21684072
26. Shimon I., et al. Male prolactinomas presenting with normal testosterone levels. Pituitary, 2014. 17: 246. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23756784
27. Behre, H., et al., Andrology – male reproductive health and dysfunction. 3rd edn., in Spring-er. 2010: Berlin. http://www.springer.com/us/book/9783540783541
28. Pitteloud, N., et al. Complex genetics in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Front Horm Res, 2010. 39: 142. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20389092
29. Sedlmeyer, I.L., et al. Pedigree analysis of constitutional delay of growth and maturation: determination of familial aggregation and inheritance patterns. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87: 5581. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12466356
30. Nieschlag, E., et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. ISA, ISSAM, and EAU recommendations. Eur Urol, 2005. 48: 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15951102
31. Wang, C., et al. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA recommendations. Eur Urol, 2009. 55: 121. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18762364
32. Kelsey, T.W., et al. A validated age-related normative model for male total testosterone shows increasing variance but no decline after age 40 years. PLoS One, 2014. 9: e109346. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25295520
33. Nieschlag, E., et al., Disorders at the testicular level. In: Andrology – male reproductive health and dysfunction. 2010, 3rd edn. Springer: Berlin. http://www.springer.com/us/book/9783540783541
34. Buchter, D., et al. Pulsatile GnRH or human chorionic gonadotropin/human menopausal gonadotropin as effective treatment for men with hypogonadotropic hypogonadism: a review of 42 cases. Eur J Endocrinol, 1998. 139: 298. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9758439
35. Sykiotis, G.P., et al. Congenital idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence of de-fects in the hypothalamus, pituitary, and testes. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 3019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20382682
36. Huhtaniemi, I., et al. Gonadotrophin resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2006. 20: 561. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17161332
37. Bhasin, S., et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an En-docrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 2536. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20525905
38. Rosner, W., et al. Position statement: Utility, limitations, and pitfalls in measuring testos-terone: an Endocrine Society position statement. J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92: 405. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17090633
39. Rosner, W., et al. Toward excellence in testosterone testing: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 4542. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20926540
40. Wang, C., et al. Measurement of total serum testosterone in adult men: comparison of cur-rent laboratory methods versus liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89: 534. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14764758
41. Rastrelli G., et al. Development of and Recovery from Secondary Hypogonadism in Aging Men: Prospective Results from the EMAS. J Clin Endocrinol Metab, 2015. 100: 3172. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26000545
42. Bhasin, S., et al. Testosterone dose-response relationships in healthy young men. Am J Phys-iol Endocrinol Metab, 2001. 281: E1172. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11701431
43. Wu, F.C., et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med, 2010. 363: 123. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20554979
44. Bhasin, S., et al. Reference ranges for testosterone in men generated using liquid chroma-tography tandem mass spectrometry in a community-based sample of healthy nonobese young men in the Framingham Heart Study and applied to three geographically distinct cohorts. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96: 2430. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21697255
45. Vesper, H.W., et al. Interlaboratory comparison study of serum total testosterone [correct-ed] measurements performed by mass spectrometry methods. Steroids, 2009. 74: 498. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19428438
46. Ahern T., et al. New horizons in testosterone and the ageing male. Age Ageing. 2015, 44: 188. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
47. Bremner, W.J., et al. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. J Clin Endocrinol Metab, 1983. 56: 1278. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6841562
48. Morales A. Testosterone Deficiency Syndrome: An overview with emphasis on the diagnos-tic conundrum. Clin Biochem. 2014. 47: 960. ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24355693
49. Berookhim B, et al. Intra-individual variations in serum total testosterone among men pre-senting for evaluation of hypogonadism. J Urol, 2014. 191 (41) e334, 2014. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/http://www.jurology.com/article/S0022-5347(14)01201-4/abstract 50. Buvat, J., et al. Endocrine screening in 1,022 men with erectile dysfunction: clinical sig-nificance and cost-effective strategy. J Urol, 1997. 158: 1764. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9334596
51. Moore, C., et al. The Aging Males’ Symptoms scale (AMS) as outcome measure for treat-ment of androgen deficiency. Eur Urol, 2004. 46: 80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15183551
52. Morley, J.E., et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism, 2000. 49: 1239. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11016912
53. Smith, K.W., et al. Construction and field validation of a self-administered screener for tes-tosterone deficiency (hypogonadism) in ageing men. Clin Endocrinol (Oxf), 2000. 53: 703. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11155092
54. Birthi P., et al. Hypogonadism associated with long-term opioid therapy: A systematic re-view. J Opioid Manag, 2015. 11: 255. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25985810
55. Basaria S., et al. Effects of testosterone replacement in men with opioid-induced androgen deficiency: a randomized controlled trial. Pain, 2015. 156: 280. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25599449
56. Traggiai, C., et al. Delayed puberty. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2002. 16: 139. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11987904
57. Lanfranco, F., et al. Klinefelter’s syndrome. Lancet, 2004. 364: 273. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15262106
58. Zitzmann, M., et al. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testos-terone in older men. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91: 4335. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16926258
59. Schneider, G., et al. Aging males’ symptoms in relation to the genetically determined androgen receptor CAG polymorphism, sex hormone levels and sample membership. Psychoneuroendocrinology, 2010. 35: 578. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19804943
60. Zitzmann, M., et al. The CAG repeat polymorphism within the androgen receptor gene and maleness. Int J Androl, 2003. 26: 76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12641825
61. Kapoor, D., et al. Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity. Diabetes Care, 2007. 30: 911. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17392552
62. Dhindsa, S., et al. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabe-tes. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89: 5462. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15531498
63. Ding, E.L., et al. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Jama, 2006. 295: 1288. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16537739
64. Kalinchenko, S.Y., et al. Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associ-ated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male, 2003. 6: 94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12898793
65. Jones, T.H., et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care, 2011. 34: 828. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21386088
66. Hackett G, et al. Testosterone Undecanoate improves Sexual Function in Men with Type 2 diabetes and Severe Hypogonadism: Results from a 30 week randomized placebo controlled study. BJU Int, 2016. 118: 804. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27124889
67. Giltay, E.J., et al. Effects of testosterone supplementation on depressive symptoms and sex-ual dysfunction in hypogonadal men with the metabolic syndrome. J Sex Med, 2010. 7: 2572. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20524974
68. Gianatti, E.J., et al. Effect of testosterone treatment on constitutional and sexual symptoms in men with type 2 diabetes in a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99: 3821. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24978674
69. Muraleedharan, V., et al. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mor-tality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol, 2013. 169: 725. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23999642
70. Rao, P.M., et al. Testosterone and insulin resistance in the metabolic syndrome and T2DM in men. Nat Rev Endocrinol, 2013. 9: 479. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23797822
71. Rastrelli G, et al. Factors affecting spermatogenesis upon gonadotropin-replacement thera-py: a meta-analytic study. Andrology, 2014. 2: 794. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25271205
72. Dwyer A. A., et al. Psychosexual Development in Men with Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism on Long-Term Treatment: A Mixed Methods Study. Sex Med, 2015. 3: 32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25844173
73. Rohayem, J., et al. Testicular growth and spermatogenesis: new goals for pubertal hormone replacement in boys with hypogonadotropic hypogonadism? -a multicentre prospective study of hCG/rFSH treatment outcomes during adolescence. Clin Endocrinol (Oxf), 2017. 86: 75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27467188
74a. Camacho, E.M., et al. Age-associated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal re-sults from the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol, 2013. 168: 445. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23425925
74b. Kumagai, H., et al. Lifestyle modification increases serum testosterone level and decrease central blood pressure in overweight and obese men. Endocr J, 2015. 62: 423. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25753766
75. Caminiti, G., et al. Effect of long-acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a double-blind, placebo-controlled, randomized study. J Am Coll Cardiol, 2009. 54: 919. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19712802
76. Saad, F., et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum ef-fects are achieved. Eur J Endocrinol, 2011. 165: 675. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21753068
77. Storer, T.W., et al. Changes in muscle mass, muscle strength, and power but not physical function are related to testosterone dose in healthy older men. J Am Geriatr Soc, 2008. 56: 1991. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18795988
78. Bello A. K., et al. Serum testosterone levels and clinical outcomes in male hemodialysis pa-tients. Am J Kidney Dis, 2014. 63: 268. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23896484
79. Isidori, A.M., et al. Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and se-rum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 63: 280. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16117815
80. Tracz, M.J., et al. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic re-view and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91: 2011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16720668
81. Irwig, M.S. Bone health in hypogonadal men. Curr Opin Urol, 2014. 24: 608. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25144148
82. Shanbhogue V. V, et al. Bone geometry, volumetric density, microarchitecture, and estimat-ed bone strength assessed by HR-pQCT in Klinefelter syndrome. J Bone Miner Res, 2015, 30: 2188. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26096924
83. Kelly, D.M., et al. Testosterone and obesity. Obes Rev, 2015. 16: 581. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25982085
84. Gaffney, C.D., et al. Osteoporosis and Low Bone Mineral Density in Men with Testosterone Deficiency Syndrome. Sex Med Rev, 2015. 3: 298. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27784602
85. Saad, F., et al. Long-term treatment of hypogonadal men with testosterone produces sub-stantial and sustained weight loss. Obesity (Silver Spring), 2013. 21: 1975. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23512691
86. Traish, A.M., et al. Long-term testosterone therapy in hypogonadal men ameliorates ele-ments of the metabolic syndrome: an observational, long-term registry study. Int J Clin Pract, 2014. 68: 314. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24127736
87. Zitzmann, M., et al. IPASS: a study on the tolerability and effectiveness of injectable testos-terone undecanoate for the treatment of male hypogonadism in a worldwide sample of 1,438 men. J Sex Med, 2013. 10: 579. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22812645
88. Araujo, A.B., et al. Clinical review: Endogenous testosterone and mortality in men: a sys-tematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96: 3007. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21816776
89. Corona, G., et al. Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf, 2014. 13: 1327. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25139126
90. Haring, R., et al. Association of low testosterone levels with all-cause mortality by different cut-offs from recent studies. Eur Heart J, 2010. 31.
91. Morgentaler, A. Testosterone, cardiovascular risk, and hormonophobia. J Sex Med, 2014. 11: 1362. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24787518
92. Yeap, B.B., et al. In older men an optimal plasma testosterone is associated with reduced all-cause mortality and higher dihydrotestosterone with reduced ischemic heart disease mortality, while estradiol levels do not predict mortality. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99: E9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24257908
93. Santos M. R, et al. Testosterone deficiency increases hospital readmission and mortality rates in male patients with heart failure. Arq Bras Cardiol, 2015. 105:256. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26200897
94. Wallis, C.J., et al. Survival and cardiovascular events in men treated with testosterone re-placement therapy: an intention-to-treat observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016. 4: 498. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27165609
95. Zarotsky V, et al. Systematic literature review of the risk factors, comorbidities, and conse-quences of hypogonadism in men. Andrology, 2014. 2: 819. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25269643
96. Basaria S., et al. Effects of Testosterone Administration for 3 Years on Subclinical Athero-sclerosis Progression in Older Men With Low or Low-Normal Testosterone Levels: A Randomized Clin-ical Trial. JAMA, 2015. 314: 570. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26262795
97. Isidori A. M, et al. A critical analysis of the role of testosterone in erectile function: From pathophysiology to treatment – A systematic review. Eur Urol, 2014. 65: 99. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24050791
98. Snyder, P.J., et al. Effects of Testosterone Treatment in Older Men. N Engl J Med, 2016. 374: 611. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26886521
99. Brock G, et al. Effect of Testosterone Solution 2% on Testosterone Concentration, Sex Drive and Energy in Hypogonadal Men: Results of a Placebo Controlled Study. J Urol, 2016. 195: 699. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26498057
100. Hackett, G., et al. Testosterone replacement therapy with long-acting testosterone un-decanoate improves sexual function and quality-of-life parameters vs. placebo in a population of men with type 2 diabetes. J Sex Med, 2013. 10: 1612. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23551886
101. Corona G, et al. Testosterone supplementation and sexual function: A meta-analysis study. Andrology. Conference: 8th Congress of the European Academy of Andrology Barcelona Spain. 2 (pp 37), 2014.
102. Mulhall J. P, et al. Impact of Baseline Total Testosterone Level on Successful Treatment of Sexual Dysfunction in Men Taking Once-Daily Tadalafil 5 mg for Lower Urinary Tract Symptoms and Benign Prostatic Hyperplasia: An Integrated Analysis of Three Randomized Controlled Trials. J Sex Med, 2016. 13: 843. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27017071
103. Spitzer M, et al. Sildenafil increases serum testosterone levels by a direct action on the testes. Andrology, 2013. 1: 913. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24106072
104. Cherrier M. M, et al. Testosterone Treatment of Men With Mild Cognitive Impairment and Low Testosterone Levels. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 2015. 30: 421. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25392187
105. Amanatkar, H.R., et al. Impact of exogenous testosterone on mood: a systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials. Ann Clin Psychiatry, 2014. 26: 19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24501728
106. Bassil, N., et al. The benefits and risks of testosterone replacement therapy: a review. Ther Clin Risk Manag, 2009. 5: 427. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19707253
107. Calof, O.M., et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2005. 60: 1451. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16339333
108. Parsons, J.K., et al. Serum testosterone and the risk of prostate cancer: potential implica-tions for testosterone therapy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005. 14: 2257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16172240
109. Wang, C., et al. Pharmacokinetics and safety of long-acting testosterone undecanoate in-jections in hypogonadal men: an 84-week phase III clinical trial. J Androl, 2010. 31: 457. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20133964
110. Bhasin, S., et al. Clinical review 85: Emerging issues in androgen replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82: 3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8989221
111. Comhaire, F.H. Andropause: hormone replacement therapy in the ageing male. Eur Urol, 2000. 38: 655. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11111180
112. Lakshman, K.M., et al. Safety and efficacy of testosterone gel in the treatment of male hy-pogonadism. Clin Interv Aging, 2009. 4: 397. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19966909
113. Swerdloff, R.S., et al. Transdermal androgens: pharmacology and applicability to hy-pogonadal elderly men. J Endocrinol Invest, 2005. 28: 112. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16042369
114. Muram, D., et al. Comparability of single measurements of serum testosterone to the 24-hour cavg in patients using testosterone 2% solution. J Sex Med, 2014. 11: 2826. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25123851
115. Muram, D., et al. Skin reactions in a phase 3 study of a testosterone topical solution ap-plied to the axilla in hypogonadal men. Curr Med Res Opin, 2012. 28: 761. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22458919
116. Wang, C., et al. Efficacy and safety of the 2% formulation of testosterone topical solution applied to the axillae in androgen-deficient men. Clin Endocrinol (Oxf), 2011. 75: 836. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21689131
117. Dobs A, et al. Testosterone 2% gel can normalize testosterone concentrations in men with low testosterone regardless of body mass index. J Sex Med, 2014. 11: 857. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24283410
118. Winter A, et al. Predictors of poor response to transdermal testosterone therapy in men with metabolic syndrome. J Urol, 2014. 191: e528. http://www.jurology.com/article/S0022-5347(14)01736-4/abstract
119. Ramasamy, R., et al. Testosterone supplementation versus clomiphene citrate for hy-pogonadism: an age matched comparison of satisfaction and efficacy. J Urol, 2014. 192: 875. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24657837
120. Wiehle, R.D., et al. Enclomiphene citrate stimulates testosterone production while pre-venting oligospermia: a randomized phase II clinical trial comparing topical testosterone. Fertil Steril, 2014. 102: 720. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25044085
121. Wiehle R, et al. Testosterone restoration using enclomiphene citrate in men with second-ary hypogonadism: A pharmacodynamic and pharmacokinetic study. BJU Int, 2013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23875626
122. Wiehle R. D, et al. Enclomiphene citrate stimulates serum testosterone in men with low testosterone within 14 days. J Mens Health, 2014. 11: 1. https://www.researchgate.net/publication/271134289
123. Ho C. C. K, et al. Treatment of the hypogonadal infertile male – A review. Sex Med Rev, 2013. 1: 42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27784559
124. Jockenhovel, F., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous testos-terone implants in hypogonadal men. Clin Endocrinol (Oxf), 1996. 45: 61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8796140
125. Kelleher, S., et al. Influence of implantation site and track geometry on the extrusion rate and pharmacology of testosterone implants. Clin Endocrinol (Oxf), 2001. 55: 531. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11678837
126. Johansen Taber, K.A., et al. Male breast cancer: risk factors, diagnosis, and management (Review). Oncol Rep, 2010. 24: 1115. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20878100
127. Medras, M., et al. Breast cancer and long-term hormonal treatment of male hypogonad-ism. Breast Cancer Res Treat, 2006. 96: 263. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16418796
128. Severi, G., et al. Circulating steroid hormones and the risk of prostate cancer. Cancer Epi-demiol Biomarkers Prev, 2006. 15: 86. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16434592
129. Stattin, P., et al. High levels of circulating testosterone are not associated with increased prostate cancer risk: a pooled prospective study. Int J Cancer, 2004. 108: 418. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14648709
130. Marks, L.S., et al. Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with lateonset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA, 2006. 296: 2351. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17105798
131. Thirumalai A, et al. Stable Intraprostatic Dihydrotestosterone in Healthy Medically Castrate Men Treated with Exogenous Testosterone. J Clin Endocrinol Metab, 2016 101: 2937. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27172434
132. Cooper, C.S., et al. Effect of exogenous testosterone on prostate volume, serum and semen prostate specific antigen levels in healthy young men. J Urol, 1998. 159: 441. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9649259
133. Baillargeon, J., et al. Long-term Exposure to Testosterone Therapy and the Risk of High Grade Prostate Cancer. J Urol, 2015. 194: 1612. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26066403
134. Shabsigh, R., et al. Testosterone therapy in hypogonadal men and potential prostate can-cer risk: a systematic review. Int J Impot Res, 2009. 21: 9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18633357
135. Kaplan, A.L., et al. Testosterone Therapy in Men With Prostate Cancer. Eur Urol, 2016. 69: 894. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26719015
136. Kaplan, A.L., et al. Testosterone replacement therapy following the diagnosis of prostate cancer: outcomes and utilization trends. J Sex Med, 2014. 11: 1063. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24443943
137. Aversa, A., et al. Cardiometabolic complications after androgen deprivation therapy in a man with prostate cancer: effects of 3 years intermittent testosterone supplementation. Front Endo-crinol (Lausanne), 2012. 3: 17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22645517
138. Kaufman, J.M., et al. Androgen replacement after curative radical prostatectomy for pros-tate cancer in hypogonadal men. J Urol, 2004. 172: 920. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15310998
139. Sarosdy, M.F. Testosterone replacement for hypogonadism after treatment of early pros-tate cancer with brachytherapy. Cancer, 2007. 109: 536. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17183557
140. Muraleedharan, V., et al. Testosterone and mortality. Clin Endocrinol (Oxf), 2014. 81: 477. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25041142
141. Ohlsson, C., et al. High serum testosterone is associated with reduced risk of cardiovascu-lar events in elderly men. The MrOS (Osteoporotic Fractures in Men) study in Sweden. J Am Coll Car-diol, 2011. 58: 1674. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21982312
142. Soisson, V., et al. A J-shaped association between plasma testosterone and risk of ischemic arterial event in elderly men: the French 3C cohort study. Maturitas, 2013. 75: 282. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23706278
143. Jones, T.H. Testosterone deficiency: a risk factor for cardiovascular disease? Trends Endo-crinol Metab, 2010. 21: 496. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20381374
144. Corona, G., et al. Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a me-ta-analytic study. Eur J Endocrinol, 2011. 165: 687. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21852391
145. Malkin, C.J., et al. Low serum testosterone and increased mortality in men with coronary heart disease. Heart, 2010. 96: 1821. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20959649
146. Haddad, R.M., et al. Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials. Mayo Clin Proc, 2007. 82: 29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17285783
147. Basaria, S., et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med, 2010. 363: 109. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20592293
148. Finkle, W.D., et al. Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PLoS One, 2014. 9: e85805. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24489673
149. Vigen, R., et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA, 2013. 310: 1829. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24193080
150. FDA. Briefing Information for the September 17, 2014 Joint Meeting of the Bone, Repro-ductive and Urologic Drugs Advisory Committee (BRUDAC) and the Drug Safety and Risk Management (DSaRM) Advisory Committee Meeting. http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/ucm404905.htm
151. FDA. Advisory committee industry briefing document. Testosterone therapy. Bone, repro-ductive and urologic drugs advisory committee and the drug safety and risk management advisory committee. 2014. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittee/…/UCM412537.pdf
152. Xu, L., et al. Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic re-view and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. BMC Med, 2013. 11: 108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23597181
153. Yuen K. C. J. Testosterone and cardiovascular disease: Controversy or wake-up call? Cardi-ovascular Endocrinol, 2014. 3: 117. http://universalmensclinic.com/wp-content/uploads/2014/10/TRT-CVD-review-paper-Sept-2014.pdf
154. Schooling, C.M. Testosterone and cardiovascular disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2014. 21: 202. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24722171
155. Roberts C. K, et al. Effects of varying doses of testosterone on atherogenic markers in healthy younger and older men. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2014. 306: R118. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24305063
156. Sharma, R., et al. Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J, 2015. 36: 2706. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26248567
157. Anderson, J.L., et al. Impact of Testosterone Replacement Therapy on Myocardial Infarc-tion, Stroke, and Death in Men With Low Testosterone Concentrations in an Integrated Health Care System. Am J Cardiol, 2016. 117: 794. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26772440
158. Shores, M.M., et al. Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab, 2012. 97: 2050. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22496507
159. Baillargeon, J., et al. Risk of Myocardial Infarction in Older Men Receiving Testosterone Therapy. Ann Pharmacother, 2014. 48: 1138. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26066403
160. Jones S. D., et al. Erythrocytosis and Polycythemia Secondary to Testosterone Replacement Therapy in the Aging Male. Sex Med Rev, 2015. 3: 101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27784544
161. Gagnon, D.R., et al. Hematocrit and the risk of cardiovascular disease–the Framingham study: a 34-year follow-up. Am Heart J, 1994. 127: 674. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/Gagnon
162. Boffetta, P., et al. A U-shaped relationship between haematocrit and mortality in a large prospective cohort study. Int J Epidemiol, 2013. 42: 601. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23569195
163. McMullin, M.F., et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of poly-cythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol, 2005. 130: 174. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16029446
164. Baillargeon, J., et al. Risk of Venous Thromboembolism in Men Receiving Testosterone Therapy. Mayo Clin Proc, 2015. 90: 1038. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26205547
165. Sharma, R., et al. Association Between Testosterone Replacement Therapy and the Inci-dence of DVT and Pulmonary Embolism: A Retrospective Cohort Study of the Veterans Administration Database. Chest, 2016. 150: 563. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27179907
166. Glueck, C.J., et al. Testosterone therapy, thrombosis, thrombophilia, cardiovascular events. Metabolism, 2014. 63: 989. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24930993
167. Holmegard, H.N., et al. Endogenous sex hormones and risk of venous thromboembolism in women and men. J Thromb Haemost, 2014. 12: 297. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24329981
168. Malkin, C.J., et al. Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial. Eur Heart J, 2006. 27: 57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16093267
169. Pugh, P.J., et al. Testosterone treatment for men with chronic heart failure. Heart, 2004. 90: 446. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15020527
170. Hanafy, H.M. Testosterone therapy and obstructive sleep apnea: is there a real connec-tion? J Sex Med, 2007. 4: 1241. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17645445
171. Rahnema C. D, et al. Anabolic steroid-induced hypogonadism: Diagnosis and treatment. Fertil Steril, 2014. 101: 1271. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24636400
172. Fernandez-Balsells, M.M., et al. Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 2560. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20525906

Медицинский научно-практический журнал «Science & Medicine»