Возрастной мужской гипогонадизм (взгляд интерниста) М.Е. Зельцер

Возрастной мужской гипогонадизм (взгляд интерниста) М.Е. Зельцер

В последние годы растет внимание медицинской общественности к мужскому здоровью и к его важнейшему компоненту возрастному гипогонадизму. Становится все более очевидным, что эта проблема далеко выходит за рамки андрологии и урологии и касается всех отраслей внутренней медицины.

Мужской гипогонадизм (МГГ) принято определять как клинический синдром, вызванный андрогенной недостаточностью, неблагоприятно воздействующей на функции многих органов и систем (1).

За последние десятилетия отмечена четкая негативная тенденция к возрастанию частоты МГГ. В популяции современных мужчин прогрессирует снижение уровня тестостерона в крови, особенно в зрелом и пожилом возрасте. Это было отчетливо продемонстрировано, в частности в наблюдениях, длившихся 15 лет, за 950 мужчинами(2). У мужчин среднего возраста, по данным некоторых исследователей, частота «биохимического» гипогонадизма относительно невелика, он регистрируется лишь у 2,1-12,8% (3). Сочетание снижения уровня тестостерона в плазме и симптомов гипогонадизма в возрасте 45-79 лет было зарегистрировано еще реже: у 2,1-5,7% мужчин (4). Однако большинство исследователей указывает на значительно большую частоту МГГ. Так, было обнаружено, что статистически значимое снижение уровня тестостерона отмечается у 30% мужчин в возрасте от 25 до 75 лет (5). В широко известном исследовании Hypogonadism in the Baltimore Longitudinale Study of aging Man (J.Clin Endocr Metab. 2001;86:724-31) было показано, что уже в возрасте 20-29 лет почти у 5% мужчин уровень общего тестостерона в плазме снижен. С возрастом частота «биохимического» гипогонадизма значительно нарастала. На широкое распространение МГГ у лиц старше 45 лет указывают и другие исследования (6). Близкие данные получены нами в двух городах Казахстана (Алматы и Петропавловск). Средние показатели гипогонадизма у взрослых мужчин составили 22,8-35,0 % (7). Интересно, что уже в младшей возрастной группе (20-30 лет) частота МГГ достигала 20,1-21,6%.

Академик, доктор медицинских наук Зельцер Михаил Ефимович
Академик, доктор медицинских наук Зельцер Михаил Ефимович

Некоторые авторы (8) полагают, что частота МГГ точно еще не определена. Анализ литературы позволяет с этим согласиться. Следует иметь в виду и реальную возможность неоднозначных результатов в различных популяциях, поскольку экологические, этнические и климато-географические особенности, а также вредные привычки могут существенно отражаться на результатах исследований. Отмечают, что у 52% мужчин с гипогонадизмом регистрируются одно или более хронических заболеваний, 25% курят, 22% длительно принимают какие –либо лекарственные препараты, имеют избыточную массу тела(2). Клинические исследования свидетельствуют, что любое хроническое заболевание может отрицательно влиять на секрецию  тестостерона, провоцируя его дефицит (8).

Тестостерон оказывает важнейшее влияние на функциональное состояние практически всех органов и систем. Обоснованно полагают, что его дефицит, нераспознанный и, следовательно, не коррегируемый, тормозит эффективность лечения соматических заболеваний, способствует  их рецидивированию, хронизации (9,10). С учетом этого своевременная диагностика МГГ приобретает не только медицинское, но и важное социальное значение.

МГГ диагностируется на основе выявления стойкой симптоматики, указывающей на возможную андрогенную недостаточность, и ее биохимического подтверждения путем определения в плазме крови уровня общего и свободного тестостерона(11).

К клиническим проявлениям, подозрительным  в отношении андрогенной недостаточности, относят:

  • задержку пубертата;
  • сниженный объём тестикул;
  • мужскую инфертильность;
  • уменьшение волосяного покрова на теле;
  • гинекомастию;
  • снижение массы тощих тканей и мышечной силы;
  • висцеральное ожирение;
  • уменьшение  минерального слоя костей (остеопороз)
  • снижение либидо и сексуальной активности;
  • эректильную дисфункцию;
  • слабые и редкие ночные эрекции;
  • приливы;
  • беспричинные изменения настроения, усталость, нервозность;
  • расстройство сна;
  • метаболический синдром (МС);
  • инсулинорезистентность (ИР) и сахарный диабет 2 типа (СД2);
  • снижение когнитивной функции (12-14).

При возрастном гипогонадизме особенно значимо снижение либидо и сексуальной активности, эректильная дисфункция и приливы.

Как нам представляется, их следует рассматривать как специфические симптомы МГГ. Вместе с тем, подчеркивается, что клиническая картина МГГ в целом имеет неспецифический характер и выступает в виде разнообразных масок: неврологических, сердечно-сосудистых, дисметаболических, дерматологических, гастроэнтерологических, эндокринных, иммунных (15,16).

Артериальная гипертензия, коронарная патология, эндемически распространяющиеся СД2, ожирение, ИР, заслуживают в этой связи особенного внимания.

Большинство исследователей нижней границей нормального уровня общего тестостерона плазмы считают 12,1 нмоль/л, а свободного тестостерона-243,0 пмоль/л.(11,13)

При слабой выраженности МГГ он не всегда  подтверждается снижением уровня тестостерона плазмы(11). При этом нормальные показатели тестостерона  могут сочетаться с повышенным уровнем ЛГ, что указывает на субклинический гипогонадизм.

Многочисленные исследования не оставляют сомнений в значительном нарастании  частоты гипогонадизма при СД2, ожирении, ИР. При СД2 она может достигать 75,6% (17). Причем почти у половины пациентов уровень тестостерона падал до манифестации нарушений углеводного обмена (18,19). Увеличение частоты МГГ отмечено недавно Zazotti V.с соавторами(20).

По нашим данным, основанным на анкетировании больных и определении общего тестостерона в плазме крови, частота гипогонадизма при СД2 может достигать 69,25%.

Отчетливо нарастает МГГ и у лиц с ожирением. Мы отмечали клинические признаки гипогонадизма у 42,0% мужчин с избыточной массой тела, причем его тяжесть отчетливо нарастала с увеличением ИМТ. Так, при ИМТ в пределах 25,1-30,0 кг/ м2 доля тяжелого гипогонадизма составляла 10,0 +-2,9%. Когда ИМТ превышал 30 кг/м2, этот показатель увеличивался почти в два раза (19,0+-6,0%).

При обследовании 1548 мужчин в возрасте 25—84 лет была обнаружена отчетливая обратная корреляция между окружностью талии и уровнем свободного тестостерона. Показательно, что у всех без исключения мужчин, у которых окружность талии превышала 102 см, тестостерон в плазме был ниже нормы(21).

Следует отметить, что при одинаковом ИМТ абдоминальное (висцеральное, центральное)ожирение  связано с более высоким риском сопутствующих заболеваний (22).

Анализ публикаций последних лет, отразивший результаты исследований в Европе, Азии, Австралии, Северной и Южной Америке(29), показал, что наиболее важными предикторами МГГ наряду с возрастом были ожирение и МС. Снижение массы тела у лиц с МС повышает уровень свободного тестостерона в крови и чувствительность к инсулину, нормализует исходно повышенный уровень гликемии (23,24).

Таким образом, отрицательное влияние СД2 и ожирения на частоту МГГ не вызывает в настоящее время никаких сомнений. Однако, есть все основания считать, что гипоандрогения в свою очередь провоцирует развитие и усугубляет тяжесть СД2 и ожирения(23,25).

Показано, в частности, что снижение уровня свободного тестостерона в плазме увеличивает риск развития ИР и СД2, а устранение гипоандрогении, напротив, уменьшает ИР (26).

Значение гипоандрогении в развитии МС подчеркивается в серии наблюдений последних лет, проведенных в различных странах (27-30).

Естественно, что обнаружение выраженной связи между МГГ и СД2, центральным ожирением побудили к проверке возможности повышения эффективности лечения этих заболеваний путем устранения гипоандрогении. Так, еще в 1998 г. в плацебоконтролируемом исследовании было установлено, что у тучных мужчин с гипогонадизмом заместительная терапия андрогенами (ЗГТ) уменьшает ИМТ за счет снижения висцерального жира, ИР, диастолическое АД и улучшает липидный профиль(31).

В 21 веке такие исследования получили еще большее распространение. Было показано, что андрогены у мужчин с гипогонадизмом, СД2 и ожирением снижают показатели HbA1с,  массы тела, соотношения окружность талии/объём бедер(32). Данные двойного слепого плацебоконтролируемого исследования продемонстрировали, что ЗГТ оказывает положительный эффект на гликемический и липидный профиль, ИР, массу висцерального жира у мужчин с гипогонадизмом, нарушенной толерантностью к глюкозе, СД2 с последующим снижением смертности. Отчетливый эффект ЗГТ был продемонстрирован и у мужчин с впервые выявленным СД2. В течение 52 недель наблюдали за двумя группами больных, одна из которых получала стандартную сахароснижающую терапию, а другая – дополнительно Андрогель. К концу наблюдения в обеих группах статистически значимо снизились HbA1с, уровень ЛПНП, триглицеридов, окружность талии, исходно повышенные. Причем в группе, получившей Андрогель, эти сдвиги были гораздо более выраженными (33). Близкие данные были получены и другими исследователями(34,35). Крупное наблюдение за эффективностью андрогенов у больных  МС проведено С.Ю. Калинченко с соавторами (36). В течение 6 месяцев изучались 184 пациента. Введение тестостерона более эффективно, чем в группе плацебо снижало показатели гликемии, уровень инсулина, индекс HOMA-IR.

Наши исследования, проведенные в 2006-2009 гг., вполне согласуются с этими данными. В течение полугода мы наблюдали за 90 больными, у которых СД2 и центральное ожирение  сопровождались гипоандрогенией.30 человек (контроль) получали стандартную сахароснижающую терапию. 30 пациентов с первичным гипогонадизмом – дополнительно Андрогель,30 пациентов с вторичным гипогонадизмом – хорионический гонадотропин.(7).Дополнительное назначение хорионического гонадотропина и особенно Андрогеля значительно эффективнее, чем в контрольных группах снижало показатели гликемии, HbA1с, улучшало липидный профиль, антропометрические показатели (массу тела, ИМТ, окружность талии), повышало чувствительность  к инсулину.

В последнее десятилетие интерес к лечебному использованию андрогенов при МС не угасает. Так, в результате плацебоконтролируемых исследований показано, что длительная терапия тестостероном у мужчин с его дефицитом и избыточной массой тела приводит к значительному и стойкому снижению окружности талии, ИМТ, улучшению функции митохондрий миокарда, утилизации энергии, повышению физической активности (37).

В многоцентровом  плацебоконтролируемом с двойным слепым контролем исследовании наблюдали  за 139 мужчинами с гипогонадизмом, СД2, МС. 73 из них получали трансдермальный Андрогель. В результате был подтвержден положительный эффект тестостерона на ИР, показатели гликемии и липидемии (38).

Обзор публикаций, посвященных эффектам ЗГТ андрогенами у больных СД2 и МС, свидетельствует о реальных возможностях подавлять центральное ожирение и улучшать контроль гликемии (39).Однако широкого внедрения в практику она до сих пор не получила.

Оценка сложившейся ситуации недавно приведена F.D.Gruber.Автор обоснованно указывает, что, несмотря на доказанную выраженную связь гипоандрогении с СД2 и МС, положительный эффект ЗГТ, многие врачи до сих пор не решаются ее назначить. Это основано на ряде мифов, связывающих ЗГТ андрогенами  с ее якобы повреждающим действием на простату и риском  сердечно-сосудистых заболеваний (40).

Между тем, гипоандрогения играет важную роль в развитии сосудистых нарушений, являющихся, как известно, основной причиной летальности  больных СД2. Дефицит тестостерона обуславливает нарушение синтеза NO в сосудистой стенке, что ведет к преобладанию вазоконстрикции над вазодилатацией.

Клинически это нередко проявляется болями в области сердца, артериальной гипертензией, плохо контролируемой гипотензивными препаратами, приводит к нарушениям липидного спектра крови, прогрессированию атеросклероза (41-43).

Ожирение и эректильная дисфункция, тесно связанные с андрогенным дефицитом, являются надежными предикторами сердечно-сосудистых заболеваний(44). Было отмечено, что средняя толщина интимы-медиа сонной артерии, уровень тестостерона в крови и частота МС значительно и независимо коррелируют друг с другом  у пожилых мужчин (45). На тесную обратную корреляцию между концентрацией тестостерона в плазме и повышением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний неоднократно указывалось в литературе(46-50). Это вполне согласуется с недавними работами, установившими, что снижение уровня тестостерона в плазме крови у мужчин 65 лет  и  старше прямо коррелирует с увеличением риска инсультов и инфарктов миокарда(57).

Авторы обоснованно полагают, что при исключении противопоказаний ЗГТ андрогенами при этих патологических состояниях будет иметь явные преимущества.

При выборе препаратов для ЗГТ андрогенами особого внимания заслуживает препарат Андрогель, обладающий  рядом преимуществ:

не инвазивный  способ введения,

возможность, при необходимости, быстро снизить  концентрацию тестостерона, при прекращении лечения,

отсутствие отрицательного влияния на сперматогенез (51).

Заключение.

МГГ-широко распространенное явление, его частота существенно нарастает при хронических заболеваниях, центральном ожирении, сердечно-сосудистых и многих других.

На практике частично в силу   отсутствия необходимого внимания к проблеме врачей-интернистов МГГ часто не  диагностируется и больные не получают своевременной помощи.

Не выявленный и, следовательно не леченный гипогонадизм снижает эффективность терапии СД2, центрального ожирения, способствует их прогрессированию, развитию коронарных  поражений, увеличению летальности.

Назначение ЗГТ, разумеется, после исключения противопоказаний, важный шаг на пути улучшения результатов лечения и профилактики СД2, центрального ожирения, их сосудистых осложнений.

ЛИТЕРАТУРА.

  1. Niescheag E.et al.Andrology:male reproductive health and disfunction. 3rd ed. Springer Verlag,Berlin –Heidelberg, 2010
  2. Kupelian V. et al J.Clin.Endocr.Metab,2008,93 : 3403-10
  3. Hall S.A et al J.Clin.Endocr.Metab,2008,93 : (10) 3870-7
  4. Wu FC et al J.Clin.Endocr.Metab,2008,93 (7): 2737-45
  5. Ниткин Д.М Медицинские новости ,2008,8
  6. Cardarell; et al.J.Prim Care Community Health 2014,Jan26;5(3):173-9
  7. Зельцер М.Е. и др. Вестник эндокринологии ;2012;4(28):38-42
  8. Тюзиков И.А. Terra Medica, 2013;1:41-58
  9. Калинченко С.Ю и др.Consillium Medicum,2012;7,14:1-9
  10. Шилл В.Б.(ред)и др .Клиническая андрология.М.2011
  11. Doll GR(Chair)et al Guidelines on Male Hypogonadism.EAU 2015

12 Hall S.A et al  J.Clin.Endocr.Metab,2008,93 :  (10) 3870-7

  1. Basin S.et al Am J Physiol Endocr.Metab,2011,281(6) :E 1172-81
  2. Wu FC et al. N Engl Med,2010,363(2):123-35
  3. Тюзиков И.А. Terra Medica, 2013;1:41-58

16.Kapoor D et al.Diabet Care 2007:30:911-17

  1. Дедов И.Н,Калинченко С.Ю и др.Новое в эндокринологии ,2001;8;9
  2. Baron A.D J Diabetes Complication,2002;16:92-102
  3. Nickanen L et al Diabetes Obes Metab,2004;6:2008-15
  4. Zazotsky V.et al Andrology;2014;Nov,2(6):819-34
  5. Schwartberg J et al.Eur J Endocr.2004;19(2):657-53
  6. Borntop J intern Med,1991;230:195-201
  7. Laaksonen D E et al Eur.J Endocrinol.2003;149:601-8
  8. Damir O et al.Aging Male,2009;12:20-34
  9. Калинченко С.Ю. Вkн «Ожирение».М.2001,185-216
  10. Stellato RR et al.Diabetes Care,2000;23:4:440-4
  11. Grosman H et al Aging Male,2014 Sep;17(3):161-5
  12. Akinloge et al Int J.Clin.Endocr.Metab,2014,Jan;12 (1): 749
  13. Host C et al int J.Clin.Endocr.Metab,2014,Jun;99 (6):E 1088-96
  14. Costa I.C et al int J.Clin.Endocrinol,2013:E 107869
  15. Defai R et al Int.J Obes Relat. Metab.Disord.,1998;22(9):927-34

32.Bojanov M.A et al Aging Male,2003;6:1-7

33.Henfalder A et al  Endocr.Society Annual Meeting.Toronto Canada,Jun 2-5,2007,EN 80,Abstr,OR35

  1. Wang C et al Int J.Clin.Endocr.Metab,2004,89 :2095-98

35.Isidori A.M  et al Int J.Clin.Endocr,2005,63 :280-93

36.Kalinchenko S.Y. Clin.Endocr,(Oxf)2010,3(5) :602-12

  1. Traish A.M Curr Opin Clin.Endocr. Diabetes Obes.,2014,Oct;21(5) : 313-322
  2. Stunwords RD et al Eur J.Endocrinol,2013Dec,:21,170(2):193-2007
  3. Corona G et al Word J Mens Health,2013Aug;31(2):103-25
  4. Malik S et al Circulation,2014;110:1245-50
  5. Mc Vary KT BJU Int,2006,97 Suppl:23-8
  6. Сrundy S.M et al Circulation,2005;112:2735-81
  7. Khan Z A,Chakrabort S Canad J Physiol,Pharmacol,2003;81;622-34
  8. Martinez-Jabalovas JM J SexMed,2014Aug;11(8):2083-91
  9. Kwon H. et al Aging Male,2014,Dec;17(4);211-15
  10. Kooper C.S. et al J Urol,1998;159(2):441-3
  11. Haring R et al Eur Heart J,2010Jun;31(12):494-501
  12. Aronjo A.B.et al int J.Clin.Endocr.Metab,2011,96(10) :3007-19
  13. Corona J et al Expert Opin Drug Suf,2014;13(10):1327-31
  14. Prevost G et al Press Med,2014,Feb;43(2):186-95
  15. Маскалая Г.Ш и др. Эффективная фармакотерапия,2013,1:40-44